TGF-β細胞内情報伝達系の制御を介した肝線維化抑制剤の開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670472
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 奥野 正隆 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (10204140)
• 研究分担者: 小嶋 聡一 理化学研究所, 筑波研究所, 先任研究員 (10202061)
• キーワード: 肝線維化 / TGF-β / 肝星細胞 / プロテアーゼインヒビター / 細胞内情報伝達

研究概要

慢性肝疾患に特徴的な2つの病態(肝再生不全と線維化)を司る最も重要なサイトカイン、transforming growth factor(TGF)-βの制御を介した治療薬の開発を展開している。今年度は、camostat mesilateに注目し、動物モデル(ブタ血清誘発肝線維化モデル)を用いた研究を行った。その結果、生体においてもcamostat mesilateは単にTGF-βの活性化を抑えるのみでなく、星細胞の形質転換をも抑制した。さらにcamostat mesilateは活性型TGF-β自体の星細胞への作用をも抑制することが明らかとなった。この機序としては、細胞内情報伝達蛋白であるSmadのリン酸化の抑制などが想定され、更に今後の研究課題となった。TGF-βの細胞内情報伝達の阻害についての検討を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Okuno M, Akita K, et al.: "Prevention of rat hepatic fibrosis by the protease inhibitor, camostat mesilate, via reduced generation of active TGF-β"Gastroenterology. 120. 1784-1800 (2001)
• [文献書誌] Matsushima-Nishiwaki R, Okuno M: "Phosphorylation of retinoid X receptor α at serine 260 impairs its metabolism and function in human hepatocellular carcinoma"Cancer Research. 61. 7675-7682 (2001)
• [文献書誌] Okuno M, Sano T, et al.: "Apoptosis induction by acyclic retinoid"Japanese Journal of Clinical Oncology. 31. 359-362 (2001)
• [文献書誌] Shimizu M, Hara A, et al.: "Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activator-deficient mice"Hepatology. 33. 569-576 (2001)
• [文献書誌] Okuno M, Moriwaki H, et al.: "Retinoid-induced apoptosis in hepatocellular carcinoma"Frontiers in Hepatology. 33-39 (2002)
• [文献書誌] Suzui M, Sugie S, et al.: "Different mutation status of the β-catenin gene in carcinogen-induced colon, brain and oral tumors in rats"Molecular Carcinogenesis. 32. 206-212 (2001)
• [文献書誌] Okuno M, Akita K, et al.: "Trends in Gastroenterology and Hepatology"Protease inhibitors:Suppression of activation of hepatic stellate cells by inhibiting TGF-β generation. 361-363 (2001)