c-kit遺伝子機能獲得性変異の消化管間葉系細胞のアポトーシスに及ぼす影響

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670483
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 篠村 恭久 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90162619)
• 研究分担者: 北村 信次 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 清原 達也 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50322178) ; 宮崎 義司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30303960)
• キーワード: 消化管腫瘍 / 平滑筋腫 / アポトーシス / c-kit / 遺伝子変異

研究概要

私共は、消化管粘膜下腫瘍の中で最も高頻度に認められるgastrointestinal stromal tumor(以下GIST)に受容体型チロジンキナーゼc-kitの発現がみられ、しかもその多くにc-kit遺伝子の機能獲得性変異がみられることを初めて明らかにした。c-kitは消化管間葉系細胞であるカハール介在細胞に発現していることが知られており、c-kit遺伝子の機能獲得性変異は消化管間葉細胞からの腫瘍の発生に重要な役割を担っていると考えられる。本研究の目的は消化管間葉系細胞の分化、増殖およびアポトーシスにおけるc-kitの役割を明らかにすることである。マウスの胎児および新生児から得られた消化管細胞をc-kitのリガンドであるstem cell factor(SCF)を加えて培養し、c-kit陽性細胞数を測定した。胎児小腸の培養細胞ではc-kit陽性細胞はSCFにより増加がみられたが、生後6日目の新生児の小腸の培養細胞ではc-kit陽性細胞は増加はみられなかった。間葉系細胞の分化に伴い細胞増殖におけるc-kitの役割は異なることが示唆された。マウスの小腸からα-smooth muscle myosinを発現する平滑筋細胞株を樹立し、この細胞株にc-kit遺伝子を導入して検討を行った。c-kit遺伝子を導入した細胞では平滑筋のマーカーであるα-smooth muscle myosinの発現が消失し、カハール介在細胞に発現することが知られているCD34やnon-smooth muscle myosin、nestinの発現がみられた。c-kit変異遺伝子を導入した細胞では増殖の亢進とアポトーシス抵抗性が認められた。c-kitは消化管間葉系細胞の分化、増殖およびアポトーシスの制御に重要な役割を果たしていることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] M.Nakahara, et al.: "Dose-dependent and time-limited proliferation of cultured murine interstitial cells of Cajal in response to stem cell factor"Life Sci. (in press). (2002)
• [文献書誌] M.Nakahara, et al.: "Deficiency of KIT positive cells in the colon of patients with diabetes mellitus"J Gastroenterol Hepatol. (in press). (2002)
• [文献書誌] M.Toyota, et al.: "Peroxisome proliferator-activated receptor γ reduces the growth rate of pancreatic cencer cells through the reduction of cyclin D1"Life Sci. 70. 1565-1575 (2002)
• [文献書誌] Y.Miyazaki, et al.: "Epidermal growth factor receptor mediates stress-induced expression of its ligands in rat gastric epithelial cells"Gastroenterology. 121(1). 108-116 (2001)
• [文献書誌] S.Hiraoka, et al.: "Gastrin induces CXC chemokine expression in gastric epithelial cells through activation of NF-kappaB"Am J Physiol. 281(3). G735-G742 (2001)
• [文献書誌] S.Kitamura, et al.: "PPARγ agonists inhibit cell growth and suppress the expression of cyclin D1 and EGF-like growth factors in ras-transformed rat intestinal epithelial cells"Int. J. Cancer. 94(3). 335-342 (2001)