膵の線維化抑制における分子機構の解明と転写調節因子の役割に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670522
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 清水 京子 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (90187451)
• キーワード: 慢性膵炎 / 線維化 / PPARγ / 細胞増殖抑制 / フローサイトメトリー / 核内転写因子

研究概要

ラットの膵臓よりApteらの方法を用いて膵星細胞を分離した。まず、免疫組織染色によりコラーゲン、ファイブロネクチン、ラミニン、alpha-SMAが細胞質に、PPAR-gammaが核に存在することを確認した。RT-PCR法では膵星細胞に存在するPPAR-gammaのisoformはPPAR-gamma1がPPAR-gamma2に比べて優位に発現した。つぎに、PPRE-3tk-liciferase reporter plasmidをlipofection法で膵星細胞にtransfectionし、PPAR-gammaのligandであるPGJ_2、troglitazoneを投与した。これらのligandによりPPRE reporter activityは上昇し、内因性PPAR-gammaの活性が関与していると思われた。膵星細胞に対して強い増殖作用のあるPDGFを添加し、MTT assayにてtroglitazoneの増殖抑制効果を検討した。Troglitazoneの投与によって用量依存性に細胞増殖が抑制され、flow cytometryでG1 phaseの細胞数の増加とS phaseの細胞数の減少を認めた。Troglitazone単独投与では細胞の形態やMTT assayにおける生細胞数に変化はなかった。従って、troglitazoneはPPAR-gammaの活性化を介して膵星細胞の増殖を抑制し、これは細胞周期のG1 arrestの誘導によるものと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Shimizu K, et al.: "Thiazolidinedione derivatives as a Novel Therapeutic Agents to prevent the Development of Chronic Pancreatitis"Pancreas. 24. 184-190 (2002)
• [文献書誌] 清水京子 他: "ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットの膵外分泌におけるトログリタゾンの効果"膵臓. 17. 82-84 (2002)
• [文献書誌] 清水京子 他: "チアゾリジン誘導体の慢性膵炎における新しい治療法としての可能性"膵臓. 17. 271-273 (2002)
• [文献書誌] 白鳥敬子, 清水京子他: "慢性膵炎の膵外分泌不全に対する新しい治療法の可能性"厚生労働省特定疾患対策研究事業難治性膵疾患に関する調査研究班 平成13年度 研究報告書. 232-234 (2001)
• [文献書誌] Shimizu K, et al.: "Effect of troglitazone on exocrine pancreas in rats with streptozotocin-induced diabetes mellitus"Pancreas. 21. 421-426 (2000)
• [文献書誌] Shimizu K, et al.: "Recombinant human interlocken-11 decreases severity of acute necrotizing pancreatitis in mice"Pancreas. 21. 134-140 (2000)