| 研究概要 |
胃粘膜内に発現させたCOX2と粘膜保護作用との関連を明らかにするとともに,胃粘膜傷害を回避するために開発された選択的COX2阻害剤の胃粘膜に対する安全性を検討した.マウス胃内への酸性化エタノール(60% ethanol in 0.15M HCl)を経口投与することにより,胃粘膜内にCOX2蛋白を発現させた。COX-2の発現は、正常胃粘膜ではほとんどみられず、酸性化エタノールによるびらん周囲の間質系細胞(線維芽細胞、単核球)を中心にみられた.さらに経時的観察では,24時間後にCOX2蛋白発現のピークがみられた。
マウスに酸性化エタノール0.15mlを経口投与し,最もCOX2蛋白が発現すると考えられる24時間後に,95%エタノール0.1mlを経口投与した群と,同様の処置に加え酸性化エタノール投与後,選択的COX-2阻害剤(NS398,20mg/kg)を腹腔内投与した群およびインドメタシン(10mg/kg)を腹腔内投与した群に分ける.いずれの群ともに95%エタノール投与後,1時間後の胃粘膜障害を,肉眼的および病理組織学的手法により比較検討した.
酸性化エタノールによりCOX-2が誘導された胃粘膜では,NS398により,その後の95%エタノールによる粘膜傷害が助長される。一方,COX-2が誘導されていない正常胃粘膜では,NS398は95%エタノールの胃粘膜傷害に影響を与えなかった。またCOX-1および2両者を阻害するインドメタシンは,COX-2が誘導された胃粘膜ばかりでなく、正常胃粘膜においても,95%エタノールによる胃粘膜傷害を増悪した。
従来のNSAIDに比べ、選択的COX-2阻害剤は胃粘膜傷害が少なく、安全性が高いと考えられているが、COX-2が発現した、粘膜傷害を有する症例では、治癒が遷延する可能性があるばかりでなく、粘膜傷害が増悪する可能性もあることが示唆された.
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