家族性痙性対麻痺の病態機序の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670597
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小林 央 新潟大学, 脳研究所, 助手 (30303168)
• キーワード: spastic paraplegia / chromosome 15q / autosomal recessive / MAPIA / motor neuron / gene / linkage disequilibrium / founder effect

研究概要

本研究は、遺伝性の神経変性疾患である家族性痙性対麻痺familial spastic paraplegia(FSP)の原因遺伝子を明らかにし、その病態解明及び治療研究に役立てようとするものである。FSPは、比較的稀な疾患であるが、上位運動ニューロンを選択的、系統的に侵す疾患である。その原因蛋白は錐体路系において、重要な役割を果たしていると予想される。我々は日本の常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺13家系について連鎖解析を行った。既知の遺伝子座(染色体8番、染色体16番:Paraplegin)との連鎖を否定した。本邦の劣性遺伝性痙性対麻痺家系では染色体8、16番遺伝子座はまれであると考えられた。さらなる連鎖解析の結果、韮薄した脳梁を伴う複合型常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺(ARFSP with TCC)13家系において、染色体15q13-15との連鎖を認めた。非薄した脳梁を伴う複合型遺伝性痙性対麻痺は、ほとんどの家系が本邦において報告されており、本邦に先祖効果(founder effect)が存在する可能性が高い。本邦に多い脳梁非薄化と知能障害を伴う複合型ARFSP(ARFSP with TCC)の責任遺伝子の存在領域を狭めるべく連鎖不均衡について検討し、その領域の候補遺伝子を解析した。有意な連鎖を認めた染色体15q13-15領域に存在する平均0.5Mb間隔のDNAマーカーを用いて連鎖不均衡解析を行い、明らかな連鎖不均衡を示すDNAマーカーは認められなかったが、ハプロタイプ解析により候補領域をD15S132からD15S659までの約4cMに狭めた。二つの候補遺伝子(MAPlA, TYR03)及び6個のESTについて塩基配列を決定したがmutationは認めなかった。今後ARFSPwithTCC責任遺伝子の近傍に位置し連鎖不均衡を示すDNAマーカーを探索し、同時に候補遺伝子の解析を行う。

研究成果

• [文献書誌] Wakabayashi K, Kobayashi H, Kawasaki S, Kondo H, Takahashi H.: "Autosomal recessive spastic paraplegia with hypoplastic corpus callosum, multisystem degeneration and ubiquitinated eosinophilic granules"Acta Neuropathol (Berl). 101(1). 69-73 (2001)
• [文献書誌] Shibasaki Y, Tanaka H, Iwabuchi K, Kawasaki S, Kondo H, Uekawa K, Ueda M, Kamiya T, Katayama Y, Nakamura A, Takashima H, Nakagawa M, Masuda M, Utsumi H, Nakamuro T, Tada K, Kurohara K, Inoue K, Koike F, Sakai T, Tsuji S, Kobayashi H.: "Linkage of autosomal recessive hereditary spastic paraplegia with mental impairment and thin corpus callosum to chromosome 15q13-15"Ann Neurol. 48(1). 108-112 (2000)