アンジオテンシンII受容体拮抗薬が心不全における突然死発症を減少させる機序の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670640
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 甲谷 哲郎 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (70205350)
• 研究分担者: 澤 洋文 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (30292006) ; 玉木 長良 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30171888)
• キーワード: 心不全 / 突然死 / アンジオテンシンII受容体拮抗薬 / 致死的心室性不整脈

研究概要

近年、欧米で行われた多くの大規模臨床試験において、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬が心不全患者の予後を改善することが示され、心不全におけるACE阻害薬治療はEBMとして確立されたものとなっている。しかし、新たに登場したアンジオテンシンII(AngII)受容体拮抗薬が、ACE阻害薬よりも有効性が高いか否かについては、いまだ一定の結論は得られていない。
そこで、われわれは、AngII受容体拮抗薬とACE阻害薬の心不全への効果、とくに致死的心室性不整脈、突然死予防に対する効果の違いとその機序について、動物モデルを用いて、核医学的および電気生理学的手法により詳細に検討することを目的として研究を開始した。
動物モデルとしては、ラット心筋梗塞後心不全モデルを作成し、種々の病期において、心筋脂肪酸代謝(BMIPP投与)、心筋交感神経活性(MIBG投与)の評価を行うことを計画した。まず、ラット心筋梗塞後モデルに対して、BMIPPを種々の病期で投与して、虚血メモリーの機序を解明し、不整脈発生との関連を検討した。次いで、MIBG投与を行い、その取り込みの不均一性を検討している。一定の結論を得るにはまだ時間が必要であるが、今回の検討により研究基盤が確立されたことはわれわれにとって大きな成果であった。
ELITE-II研究では、ACE阻害薬よりもAngII受容体拮抗薬が必ずしも優位性を示すことができなかったが、(1)AT1受容体を介したAngIIの作用がRA系の主役であること、(2)AT1受容体を遮断することによりAT2受容体刺激が増強されること、(3)ヒトの組織RA系にはキマーゼの役割が大きいことなどを考慮すると、理論的には強力なAT1選択性AngII受容体拮抗薬が有効であると推測される。今後、研究を継続して、更なる成果を得るようにしたい。

研究成果

• [文献書誌] Yoshinaga K, Kohya T, et al.: "Low dose dobutamine ECG-gated myocardial SPECT for identifying viable myocardium : comparison with dobutamine stress echocardiography and PET"J Nul Med. 42. 838-844 (2001)
• [文献書誌] 横式尚司, 甲谷哲郎, ほか: "アミオダロン短期投与のQTならびにTransmural dispersion(TD)に対する影響:Ia群抗不整脈薬との比較"Prog Med. 21. 1076-1080 (2001)
• [文献書誌] 佐藤 実, 甲谷哲郎, ほか: "基礎心疾患に合併した持続性心室頻拍に対するIII群抗不整脈薬Sotalolの使用経験"Ther. Res. 22. 841-845 (2001)
• [文献書誌] 佐藤 実, 甲谷哲郎, ほか: "低左心機能症例に合併した発作性心房細動に対するβ遮断薬の効果"Jpn J Clin Pharmacol Ther. 32. 237S-238S (2001)
• [文献書誌] 富田 文, 甲谷哲郎, ほか: "高血圧性心疾患における自律神経活動に及ぼすシルニジピンの効果"Therapeutic Research. 22. 1511-1513 (2001)