動脈硬化進展における内皮機能阻害物質とその加水分解酵素群の意義

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670652
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉栖 正生 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (20282626)
• 研究分担者: 三田 智文 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (30187306) ; 飯島 勝矢 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (00334384) ; 大内 尉義 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (80168864)
• キーワード: 動脈硬化症 / 血管内皮細胞 / 一酸化窒素 / 血管拡張 / 新生内膜 / 血管平滑筋細胞 / 転写調節 / 脱分化

研究概要

1.血管壁細胞におけるDDAHIおよびDDAHII遺伝子発現調節の検討
1)DDAHIおよびDDAHIIに対して作成した抗体を用いて、ラット頸動脈擦過モデルによる新生内膜の免疫組織染色を行い、脱分化しているとされる新生内膜の平滑筋細胞におけるこれら酵素の発現増加を認めたこと、中膜平滑筋層から培養系に移した血管平滑筋細胞において両者の発現が著明に上昇したことから、血管平滑筋細胞脱分化と両酵素の発現の関連を詳細に検討した。脱分化度を上昇させSMembの発現が亢進する条件下ではDDAHIおよびDDAHIIの発現も上昇し、両者の発現が脱分化と何らかの関連があることが示唆された。
2.内因性NOS阻害物質ADMA定量による検討
2)本研究において確立した内因性NOS阻害物質ADMAを高速液体クロマトグラフィー蛍光検出法により定量する系を用い、ラットにおいて血圧と血中ADMA濃度の関係を検討した。高血圧自然発症ラットの血中ADMA濃度は対照と差を認めず、また薬剤によって降圧した場合にも血中ADMA濃度に変化を認めなかった。一方、アンジオテンシンIIの昇圧モデルにおいては、血圧と血中ADMA濃度に有意の相関を認めた。
3)睡眠時無呼吸症候群と診断され、持続陽圧呼吸療法により無呼吸発作の改善を図っている患者において、血管内皮機能検査と血中のADMA濃度の両者を検討したところ、持続陽圧呼吸療法により血管内皮機能の有意な改善を認めたが血中ADMA濃度の低下は有意ではなかった。しかし、この対象患者において血管内皮機能と血中ADMA濃度には有意の負の相関が認められた。

研究成果

• [文献書誌] Iijima K, Yoshizumi M, et al.: "Red wine polyphenols inhibit vascular smooth muscle cell migration through two distinct signaling pathways"Circulation. (In press). (2002)
• [文献書誌] Hashimoto M, Miyao M, et al.: "Effects of long-term and reduced-dose hormone replacement therapy on endothelial function and intima-media thickness in postmenopausal women"Menopause. 9(1). 58-64 (2002)
• [文献書誌] Watanabe T, Yoshizumi M, et al.: "Induction of nuclear orphan receptor NGFI-B gene and apoptosis in rat vascular smooth muscle cells treated with pyrrolidinedithiocarbamate"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21(11). 1738-1744 (2001)
• [文献書誌] Sata M, Sugiura S, et al.: "Acute and chronic smooth muscle cell apoptosis after mechanical vascular injury can occur independently of the Fas-death pathway"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21(11). 1733-1737 (2001)
• [文献書誌] Hashimoto M, Kozaki K, et al.: "Association of coronary risk factors and endothelium-dependent flow-mediated dilatation of the brachial artery"Hypertens Res. 23(2). 233-238 (2000)
• [文献書誌] Iijima K, Yoshizumi M, et al.: "Red wine polyphenols inhibit proliferation of vascular smooth muscle cells and downregulate expression of cyclin A gene"Circulation. 101(7). 805-811 (2000)