動脈ステント留置後新生内膜形成に対するPGI_2合成酵素遺伝子導入の効果

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670658
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 松井 英夫 名古屋大学, 医学部・附属病院, 助手 (00324434)
• 研究分担者: 鈴木 智理 名古屋大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 山田 道治 名古屋大学, 医学部・附属病院, 医員
• キーワード: 動脈ステント / 新生内膜形成 / 遺伝子導入

研究概要

ラットバルーン傷害モデルでの検討
すでに我々は、上記モデルにおいてPGI_2合成酵素遺伝子導入の効果を確認し、この際にシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)が重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。COX-2は傷害部位の治癒過程において、内皮の成長と血管新生を調節することが報告されている。我々はこのモデルにおいて、PGI_2合成酵素遺伝子導入が傷害血管の再内皮化を促進することで新生内膜形成を抑制することを見いだした。以上から我々は、ラットバルーン傷害時のCOX-2発現とそれに続くPGI_2産生が、血管成長因子の一つである血管内皮増殖因子(VEGF)を刺激して、血管細胞構成を修復するという仮説を立て、以下の検証を行った。
実験の結果、(1)PGI_2合成酵素遺伝子導入によりPGI_2産生が有意に亢進し、(2)選択的COX-2阻害剤であるJTE-522はこのPGI_2産生亢進を抑制した。さらに免疫組織学的検討により、(3)平滑筋および新生内膜上の再生内皮におけるCOX-2発現とVEGF発現がcolocalizeするとともに、(4)PGI_2合成酵素遺伝子導入はVEGF発現を亢進し、JTE-522投与によりこの亢進が抑制された。(5)再内皮化はPGI_2合成酵素遺伝子導入により促進され、新生内膜形成も有意に抑制された。
以上の結果から、PGI_2合成酵素遺伝子導入は、COX-2誘導によるVEGF発現の亢進により傷害血管の再内皮化を促進し、新生内膜形成を抑制することが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Kondo, J: "Effect of quinapril on intimal hyperplasia after coronary stenting as assessed by intravascular ultrasound"American Journal of Cardiology. 87. 443-445 (2001)
• [文献書誌] Kosokabe, T: "Relation of a common methylenetetrahydrofolate reductase mutation and plasma homocysteine with intimal hyperplasia after coronary stenting"Circulation. 103. 2048-2054 (2001)
• [文献書誌] Tomida, T: "Altered expression of prostacyclin synthase in a subset of the thick ascending limb cells and mesangial cells in 5/6-nephrectomized rats"Hypertension Research. 24. 411-419 (2001)
• [文献書誌] Okumura, K: "Beneficial effect of quinapril in patients with angiotensin-converting enzyme D allele after coronary stenting"Atherosclerosis. 159. 527-528 (2001)
• [文献書誌] Yamada, M: "Prostacyclin synthase gene transfer modulates cyclooxygenase-2-derived prostanoid syntheseis and inhibits neointimal formation in rat balloon-injured arteries"Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 22. 256-262 (2002)