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1.動脈硬化ラビットでの検討
0.5%コレステロール食負荷にて動脈硬化ラビットを作成し、人間の動脈硬化病変に近いモデルでのPGI_2合成酵素遺伝子導入の効果を検討した。右総腸骨動脈にステントを留置後、PGI_2合成酵素遺伝子を導入した結果、(1)導入された血管局所においてPGI_2合成の促進が認められ、(2)ステント留置後の再内皮化が促進され、(3)新生内膜形成が有意に抑制された。また(4)PGI_2合成酵素遺伝子が導入された血管には、血管内皮増殖因子(VEGF)が強く発現しており、VEGFがPGI_2合成酵素遺伝子導入における新生内膜抑制に重要な役割を果たしていることが示唆された。
2.ラットバルーン傷害モデルでの検討
すでに我々は上記モデルにおいてPGI_2合成酵素遺伝子導入の効果を確認しているが、さらに、傷害血管に誘導されたシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)がPGI_2産生に重要な役割を果たすとの仮説を立て、検証を行った。その結果、(1)バルーン傷害後の新生内膜内にはCOX-2の過剰発現が認められ、さらにPGI_2合成酵素遺伝子導入により(2)PGI_2合成が促進され、(3)新生内膜形成は有意に抑制されたが、(4)選択的COX-2阻害剤であるJTE-522投与によりこれらの効果はいずれも失われた。さらにVEGFの関与につても検討を行ったところ、(5)平滑筋および新生内膜上の再生内皮におけるCOX-2とVEGFの発現がcolocalizeしており、(6)PGI_2合成酵素遺伝子導入はVEGF発現を亢進し、JTE-522投与によりこの亢進が抑制された。以上の結果から、PGI2合成酵素遺伝子導入は、COX-2誘導によるPGI_2合成の促進とVEGF発現の亢進により傷害血管の再内皮化を促進し、新生内膜形成を抑制することが示唆された。
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