エンドセリンの受容体及び変換酵素レベルでの心不全形成に果たす意義の解明

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670661
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 和田 厚幸 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (10273400)
• 研究分担者: 松本 鉄也 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (70273406)
• キーワード: エンドセリン / 心不全 / 受容体

研究概要

1. 心不全下で増加したエンドセリン(ET)がETA及びETB受容体を介していかに心不全の体液バランスに関与しているかは明らかでない。ETA受容体拮抗薬FR139317、ETA/B受容体拮抗薬TAK044を、ヒト拡張型心筋症に相当する高頻度右室ペーシング心不全イヌに投与し、各受容体を通した腎での水、ナトリウム調節に及ぼすETの意義、各ET受容体拮抗薬の心不全治療における体液量調節効果を検討した。ETはETA受容体を介して血管抵抗を増加させ、糸球体濾過率、腎血漿流量を低下させ水ナトリウム貯留的に働くが、遠位尿細管での水再吸収には関係しない。しかしETB受容体を介しては、血管抵抗を低下させ腎血漿流量の増加させる。さらに遠位尿細管、集合管での水再吸収を低下させ体液排泄的に作用しているに。よってETA受容体拮抗薬は腎血行動態を改善し利尿効果をもたらすと期待できるが、ETA/B拮抗薬はETB受容体を介した尿細管レベルでの水再吸収抑制により、心不全での利尿効果において劣るものと考えられた。
2. ETB受容体を介したETの長期抑制が、心不全進展にいかに影響しうるかを更に明らかにするため、同じく心不全イヌを対象に、ETB受容体拮抗薬K8794の慢性投与を行ない、心血行動態、神経体液因子、体液量調節に及ぼす効果を検討した。K8794の慢性投与は心不全進展に伴う心内圧の上昇、心拍出量の低下を更に悪化させた。しかしレニン-アンギオテンシン-アルドステロン(RAA)分泌を有意に抑制し、予想に反し尿量低下を防止した。よってETB受容体拮抗薬の慢性阻害は血行動態的には障害的であるが、RAA系の抑制を介し、心不全の進展増悪を防止しうる可能性もあることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sawaki M,Wada A,Tsutamoto T,Kinoshita M: "Chronic effects of an orally active selective endothlin-B receptor antagonist in experimental congestive heart failure :"J Cardiovasc Pharmacol. 36(5 Suppl 1). S323-S326 (2000)
• [文献書誌] Ohnishi M,Wada A,Tsutamoto T,Kinoshita M: "Significant roles of endothelin -A and B receptors in renal function in congestive heart failure,"J Cardiovasc Pharmacol. 36(5 Suppl 1). S140-S143 (2000)
• [文献書誌] Tsutamoto T,Wada A,Maeda K,Kinoshita M: "Transcardiac extraction of circulating endothelin-1 across the failing heart."Am J Cardiol. 86(5). 524-528 (2000)
• [文献書誌] Tsutamoto T,Wada A,Maeda K,Kinoshita M: "Spironolactone inhibits the transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure."J Am Coll Cardiol. 36(3). 838-844 (2000)
• [文献書誌] Maeda K,Tsutamoto T,Wada A,Kinoshita M: "High levels of plasma brain natriuretic peptide and interleukin -6 after optimized treatment for heart failure are independent risk actors for morbidity and mortality in patients with congestive heart failure."J Am Coll Cardiol. 36(5). 1587-1593 (2000)
• [文献書誌] Maeda K,Tsutamoto T,Wada A,Kinoshita M: "Insufficient secretion of atrial natriuretic peptide at acute phase of myocardial infarction."J Appl Physiol. 89(2). 458-464 (2000)