エンドセリンの受容体及び変換酵素レベルでの心不全形成に果たす意義の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670661
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 和田 厚幸 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (10273400)
• 研究分担者: 松本 鉄也 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (70273406)
• キーワード: エンドセリン / 心不全 / エンドセリン変換酵素 / 血管リモデリング

研究概要

1.「心不全におけるエンドセリン変換酵素慢性阻害の意義」
エンドセリン(ET)-1は前駆体のBig-ETからET変換酵素(ECE)によってET-1へ変換され産生される。ECE阻害薬が心筋リモデリングの形成過程に有効か、またその機序はどうか、高頻度ペーシング心不全イヌにECE阻害薬FR901533を慢性投与し検討した。[結果]体血圧に心不全コントロール群と差は無かったが、ECE阻害薬は左室駆出率の低下、左室径の拡大を防止した。また不全心でのpreproET-1mRNAの発現抑制に加えて、SR Ca^<2+>-ATPase及びeNOS mRNAの発現を改善させ、collagen I、III mRNAの発現を低下させた。[結論]ECEを介したET-1産生は心リモデリング形成に重要な役割を演じており、ECE阻害薬はET-1抑制を通して不全心でのNOやCaハンドリングの改善、線維化抑制を介して心不全改善効果を有すると考えられる。
2.「心不全進展過程においてエンドセリンは血管の構造的リモデリングを促進する」
心不全は運動耐容能の低下と組織灌流の減少が特徴とされるが、血管構築の変化が病態の原因の一つと考えらる。ET-1は血管平滑筋増殖、線維化作用を有することから、ECE阻害が心不全の血管構築の変化を防止するか検討した。[結果]心不全では正常に比べ大腿動脈において中膜肥厚、内腔の狭小化、コラーゲン量の増加を認め、中膜でのET-1陽性細胞は有意に増加した。ECE阻害薬は血圧に影響を及ぼさず、大腿動脈の中膜肥厚、内腔の狭小化、線維増生という構築的変化を抑制し、ET-1陽性細胞数を減少させた。体血管抵抗を低下させた。[結論]心不全において、ET-1は単に血管トーヌスの調節のみならず、その構造的変化にも強く関与し、組織灌流、運動耐容能の規定因子として心不全の重要な役割を演じていることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Wada A, Ohnishi M, Tsutamoto T, Fujii M, Matsumoto T, Yamamoto T, Wang X, Kinoshita M: "Chronic effects of an endothelin-converting enzyme inhibitor on the cardiorenal and hormonal functions n heart failure"Clin Sci. (in press).
• [文献書誌] Wada A, Ohnishi M, Fujii M, Matsumoto T, Yamamoto T, Takayama T: "Chronic effects of an endothelin-converting enzyme inhibitor on the cardiac structural changes and gene expression in heart failure,comparison of effects with those of an ACE inhibitor"Circulation. 104(17). II660 (2001)
• [文献書誌] Ohnishi M, Wada A, Tsutamoto T, Fujii M, Matsumoto T, Yamamoto T, Takayama T, Wang X, Kinoshita M: "Endothelin-1 stimulates endogenous nitric oxide synthetase inhibitor,asymmetric dimethylarginine,in experimental heart failure"Clin Sci. (in press).
• [文献書誌] Wang X, Ohnishi M, Wada A, Tsutamoto T, Sawaki M, Masanori Fujii M, Matsumoto T, Yamamoto T, Kurokawa K, Kinoshita M: "Endothelin-1 promotes vascular structural remodeling during the progression of heart failure: Prevention of vascular remodeling using a specific endothelin-converting enzyme inhibitor"Life Sci. 69(21). 2477-88 (2001)
• [文献書誌] Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Mabuchi N, Hayashi M, Tsutsui T, Ohnishi M, Fujii M, M Saito Y, kuwahara K, Nakao K, Kinoshita M: "Relationship between plasma level of cardiotropin-1 and left ventricular mass index inpatients with dilated cardiomyopathy"J Am Coll Cardiol. 38(5). 1485-90 (2001)
• [文献書誌] Yamamoto T, Wada A, Ohnishi M, Tsutamoto T, F Matsumoto T, Wang X, Takayama T, Kurokawa K: "Chronic administration of phosphodiesterase type 5 inhibitor suppress renal production of endothelin-1 during progression of heart failure"Clin Sci. (in press).