エンドセリンの受容体及び変換酵素レベルでの心不全形成に果たす意義の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670661
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 和田 厚幸 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (10273400)
• 研究分担者: 松本 鉄也 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (70273406)
• キーワード: エンドセリン / 心不全 / アンギオテンシン / 交換酵素 / 線維化

研究概要

本年度は「心不全におけるエンドセリン及びアンジオテンシン変換酵素同時阻害の意義」を検討した。
エンドセリン(ET)-1はアンジオテンシンII産生系と同様にET変換酵素(ECE)によって前駆体Big-ETからET-1へ変換され心筋細胞肥大や線維増生に機能する。現在アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬が心不全治療に広く使用されるが、ECEとACE両阻害が心筋リモデリングの形成過程に単独阻害よりも有効かは明かでない。高頻度ペーシング心不全イヌにECE阻害薬FR901533とACE阻害薬エナラプリルを慢性併用投与し心筋リモデリングに及ぼす効果を単独群と検討した。[結果]体血圧に心不全対照群を含め各群間に差は無かったが、ECE/ACE阻害薬は各単独治療群と比して左室径の拡大を防止し、左室内圧の上昇を抑制した。心不全の予後規定因子の血漿ANP、アルドステロンを有意に低下させた。また不全心でのSR Ca2+-ATPase mRNAのupregulationに伴い、拡張能の指標である時定数タウの有意な短縮を認めた。線維化の指標であるcollagen I、IIImRNAの発現を低下させ、picrosirius red染色で定量したコラーゲン蓄積を抑制した。[結論]ECEを介したET-1産生は心リモデリング形成に重要な役割を演じているが、ECE/ACE両阻害薬は単に血行動態の改善にとどまらず、Caハンドリングの改善、線維化抑制を介して単独阻害に比してより心不全改善効果を有すると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Tsutamoto T, Wada A, Hayashi M, Ishii C, Kinoshita M: "Relationship between transcardiac gradient of endothelin-1 and left ventricular remodelling in patients with first anterior myocardial infarction"Eur Heart J.. 24(4). 346-355 (2003)
• [文献書誌] Wada A, Ohnishi M, Tsutamoto T, Fujii M, Matsumoto T, Kinoshita M., Kinoshita M.: "Chronic effects of an endothelin-converting enzyme inhibitor on cardiorenal and hormonal function in heart failure."Clin Sci. 103(48). 254S-257S (2002)
• [文献書誌] Ohnishi M, Wada A, Tsutamoto T, Fujii M, Matsumoto T, Yamamoto Kinoshita M: "Endothelin stimulates an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, asymmetric dimethylarginine, in experimental heart failure."Clin Sci. 103(48). 241S-244S (2002)
• [文献書誌] Fujii M, Wada A, Tsutamoto T, Ohnishi M, Isono T, Kinoshita M.: "Bradykinin improves left ventricular diastolic function under long-term angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure"Hypertension. 39(5). 952-957 (2002)
• [文献書誌] Tsutsui T, Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Mabuchi N, Hayashi M, Ohnishi M: "Plasma oxidized low-densityiy lipoprotein as prognostic predictor in patients with chronic congestive heart failure"J Am Coil Cardiol. 39(6). 957-62 (2002)
• [文献書誌] Yamamoto T, Wada A, Ohnishi M, Tsutamoto T, Fujii M, Matsumoto T: "Chronic administration of phosphodiesterase type 5 inhibitor suppresses renal production of endothelin-1 in dogs with congestive heart failure"Clin Sci. 103(48). 258S-262S (2002)