QT延長症候群のmolecular medicine 遺伝子診断を基盤とした治療を求めて

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670663
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 堀江 稔 京都大学, 医学研究科, 講師 (90183938)
• 研究分担者: 大谷 秀夫 京都大学, 医学研究科, 助手 (60293867)
• キーワード: QT延長症候群 / 心筋イオンチャネル / 遺伝子解析 / 機能解析

研究概要

我々はQT延長症候群(LQTS)患者を対象にカリウム・チャネルをコードするKCNQ1(LQT1), KCNH2(LQT2)、KCNE1(LQT5)、KCNE2(LQT6)とナトリウム・チャネルをコードするSCN5A(LQT3)の機能的に重要と考えられる部分に対応する塩基配列を挟む形でPCRを行いSSCP法にてスクリーニングを行った。LQTS患者は、家族性に発症したケースのみならず、薬剤などの2次性LQTS症例も対象とした。その結果、あらたにKCNQ1の7変異、KCNH2の6変異、SCN5Aの3変異、さらに、KCNQ1の2つのSNP(single nucleotide polymorphism)を発見した。また、昨年、報告された心筋inward rectifier K channelをコードするKCNJ2の2つの変異を見つけた。これらの2家系でのaffected memberは心室性不整脈(QT延長)と周期性麻痺が合併しており、いわゆるAndersen症候群の亜型であることが判明した。KCNQ1の2つのSNPにおいて、おなじSNP変異を遺伝子組換え法で作成し、培養細胞を用いた機能解析を行ったところ、G643S変異において軽度ではあるが、有意なIK_s電流の発現低下が認められ、臨床像(QT延長、2次的因子で顕著化する)との関連が示唆された。もうひとつのSNPであるP448Rについては有意な機能変化を認めなかった。このような機能解析を通して各々のチャネル遺伝子の変異により招来される機能異常の差から、臨床像を推察することができるようになって来た。また、日本人に特異的なSNPと本症候群との関連も明らかとなり、薬剤投与時のリスク回避の一助として役立つものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Yoshida H, et al.: "Bradycardia-induced long QT syndrome caused by a de novo missense mutation in the S2-S3 inner loop of HERG"American Journal of Medical Geneties. 98. 348-352 (2001)
• [文献書誌] Yamashita F, et al.: "Characterization and subcellular localization of KCNQ1 with a heterozygous mutation in the C-terminus"Journal of Molecular Cellular Cardiology. 33. 197-207 (2001)
• [文献書誌] Horie M, et al.: "Disopyramide and its metabolite block ATP-sensitive K^+ channels in clonal pancreaticβ-cells and enhance in sulin release"Cardiovasc Drugs Therapy. 15. 31-39 (2001)
• [文献書誌] Kubota T, et al.: "Evidence for a single nucleotide polymorphism in the KCNQ1 potassium channel that underlies susceptibility to life-threatening arrhythmias"Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 12. 1223-1229 (2001)
• [文献書誌] 堀江 稔: "Brugada症候群"CARDIAC PRCTICE. 12・1. 105-108 (2001)
• [文献書誌] 堀江 稔: "QT延長症候群における不整脈治療の特殊性とその理論"PROGRESS IN MEDICINE. 21. 87-91 (2001)
• [文献書誌] 堀江 稔: "循環器研修医ノート"診断と治療社. 532-535 (2001)