抗アポトーシス遺伝子の血管内皮導入による新たな動脈硬化の予防及び治療

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670678
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 菅野 公浩 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (20206395)
• 研究分担者: 畠中 正光 九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (40253413) ; 牧野 直樹 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60157170)
• キーワード: 腫瘍壊死因子(TNF) / soluble TNF receptor 1 / アポトーシス / 血管新生 / 血管内皮細胞 / 心筋梗塞

研究概要

予備研究により、腫瘍壊死因子(TNF)で誘発される血管内皮細胞のアポトーシスをHDLが、予防することが明らかになった。HDLはsoluble TNF receptor 1の増加とCPP32 like proteaseの減少により、抗アポトーシス作用を示した。次に、soluble TNF receptor 1の遺伝子導入において、抗アポトーシス及び血管内皮の新生が起こるか、in vitroで検討した。soluble TNF receptor 1の遺伝子導入した血管内皮細胞は、TNFに対して、抗アポトーシス作用を示すだけでなく、NF-Kappa Bを増加させ、細胞増殖作用を示した。即ち、soluble TNF receptor 1にVEGF様の血管内皮細胞増殖作用があることが、明らかになった。これらの結果は、論文として、発表及び印刷中である。又、心筋梗塞では、サイトカイン特にTNFが増加することが知られ、TNFは心筋のアポトーシスを起こし心筋梗塞の範囲の範囲を増加させることが知られている。TNFに拮抗するsoluble TNF receptor 1の遺伝子を用いて、抗アポトーシスによる心筋梗塞の遺伝子治療の研究を行った。ラットの心筋梗塞モデルにおいて、soluble TNF receptor 1の遺伝子を心筋に導入したところ、心筋梗塞の範囲が有意に減少した。この結果は、2002年4月の日本循環器学会で、発表の予定である。その他、カルシウム拮抗剤の一つであるニフェヂピンに血管内皮細胞の抗アポトーシス作用が有ることを示し、ニフェヂピンの抗動脈硬化作用の一つのメカニズムと考えられた。この結果は、論文として発表した。

研究成果

• [文献書誌] Masahiro Sugano, Keiko Tsuchida, Naoki Makino: "High-density lipoproteins protect endothelial cells from tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis"Biochem Biophys Res Comm.. 272. 872-876 (2000)
• [文献書誌] Hiroyoshi Hirayama, Masahiro Sugano, Nobuyuki Abe, Hidetoshi Yonemochi, Naoki Makino: "Determination of left ventricular mass by echocardiography in normotensive diabetic patients"Jpn Circ J.. 64. 921-924 (2000)
• [文献書誌] Hiroyoshi Hirayama, Masahiro Sugano, Nobuyuki Abe, Hidetoshi Yonemochi, Naoki Makino: "Troglitazone, an antidiabetic drug, improves left ventricular mass and diastolic function in normotensive diabetic patients"Int J. Cardiol.. 77. 75-79 (2001)
• [文献書誌] Masutomo K., Makino N., Sugano M., Fushiki S: "Effects of Losartan on the Collagen Degradative Enzymes in Hypertrophic and Congestive types of Cardiomyopathic Hamsters"Mol Cell Biochem.. 224. 19-27 (2001)
• [文献書誌] Masahiro Sugano, Keiko Tsuchida, Hideharu Tomita, Naoki Makino: "Increased proliferation of endothelial cells with overexpression of soluble TNF-a receptor I gene"Atherosclerosis. (in press).
• [文献書誌] Masahiro Sugano, Keiko Tsuchida, Naoki Makino: "Nifedipine prevents apoptosis of endothelial cells induced by oxidized LDL"J. Cardiovasc Pharmacol.. (in press).