| 研究課題/領域番号 |
12670712
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
朔 啓二郎 福岡大学, 医学部, 教授 (40183371)
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| 研究分担者 |
太田 孝男 琉球大学, 医学部, 教授 (70185271)
自見 至郎 福岡大学, 医学部, 助手 (30226360)
出石 宗仁 福岡大学, 医学部, 助教授 (20131807)
田代 英一郎 福岡大学, 医学部, 助手 (20271439)
野田 慶太 福岡大学, 医学部, 講師 (70289536)
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| キーワード | 高比重リポ蛋白(HDL) / 生体内アポHDL代謝回転 / コレステロールエステル転送蛋白(CETP) / アポリポ蛋白A-I / SRB1 / ヒトCETP-Tgマウス |
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| 研究概要 |
最近の多くの臨床研究から、動脈硬化の防御因子としてのHDLが、高LDL-C血症よりも、虚血性心臓病(CHD)発症により大きな役割りを演ずることが明らかにされつつある。コレステロールエステル(CE)転送蛋白(CETP)によりHDLのCEはVLDLやLDLの中性脂肪(TG)と交換、転送される。TG-豊富なHDLは肝性リパーゼの作用により、粒子サイズが小さいHDL3になり、それは末梢からのコレステロール引き抜きを行い、大型のHDL粒子となり、そのCEは再びCETPによりLDL、VLDLに転送され、コレステロールは肝のLDL受容体やHDL受容体を介し代謝される。この一連のループをコレステロール逆転送系といい、HDLの主な働きである。そこで本研究班はCETPを標的としてそれを操作することにより、HDLを増減させ、その治療戦略が動脈硬化症の治療法として利用可能か否かを検討してきた。12年度は以下の実験を主に行った。
ヒトCETP-トランスジェニック(Tg)マウスを用いた
βアクチンをプロモーターとしたヒトCETP-トランスジェニック(Tg)マウスを作製した。(1)CETP量はヒト生体の血清レベルの約20倍(高発現)、約40倍発現(超高発現)した2種のマウスラインを作製した。(2)ヒトCETP-Tgマウスの導入DNAの検定:遺伝子チェック、ホモ、及びヘテロの鑑定をマウス尾切断DNA採取しPCR法により可能にした。(3)ヒトCETP-Tgマウスにおいて、アポA-I,LDL受容体、CETP,PON,SRB1等の遺伝子発現を肝臓、及び腸管で検討した。Real-time PCRを用いた定量システム(5700S-Dシステムを使用)を完成させた。ヒトCETP-Tgマウスでは、LDL受容体mRNAの低下傾向(p<0.1)、SRB1(P<0.05)の遺伝子発現の低下を認めた。アポA-I、PONのmRNAは変化なかった。ヒトCETP-Tgマウスは、ワイルドマウスに比較して、血清HDL-C値が50%以下に低下しているが、それに伴った変化と考えた。(3)ヒトCETP-Tgマウス及びワイルドマウスで、生体内アポHDL代謝回転実験を行ったが、両群間に異化率の差はみられなかった。これは、プロブコール薬投与のCETP活性亢進とは違った機序である。
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