動脈硬化治療戦略:CETPを標的とした遺伝子治療、阻害薬、過発現マウスと血管病変

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670712
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 朔 啓二郎 福岡大学, 医学部, 教授 (40183371)
• 研究分担者: 太田 孝男 琉球大学, 医学部, 教授 (70185271) ; 自見 至郎 福岡大学, 医学部, 助手 (30226360) ; 出石 宗仁 福岡大学, 医学部, 教授 (20131807) ; 田代 英一郎 福岡大学, 医学部, 助手 (20271439) ; 野田 慶太 福岡大学, 医学部, 講師 (70289536)
• キーワード: 高比重リポ蛋白(HDL) / 生体内アポHDL代謝回転 / コレステロールエステル転送蛋白(CETP) / アポリポ蛋白 A-I / CETP阻害薬 / アポA-I mRNA

研究概要

私達は血中HDLを増減させる事の是非を、そのメカニズムを検討することにより研究している。コレステロールエステル(CE)転送蛋白(CETP)によりHDLのCEはVLDLやLDLの中性脂肪(TG)と交換、転送される。この機構は細胞内のコレステロールが肝臓に運ばれるプロセスとして重要である。当然、HDL受容体の働きもコレステロール逆転送に関係する。CETP欠損症患者は著明な血中HDL-Cの増加が認められる。私達はこの事実に着目し、13年度は以下の実験を主に行った。
CETP阻害薬をウサギに投与し、HDL代謝回転に及ぼす効果を検討した
日本白色ウサギ(18匹)を、コントロール食群及び0.75%JTT-705(CETP阻害薬)の混餌食群の2群に分け、7ヵ月間飼育した。血中のCETP活性、HDL-C及びアポA-I濃度を測定した。HDLの増減の機序を検討するため、グアニジンHCI法によるアポA-I分離・精製を試み、大量かつ精製度が高いアポA-Iを短時間に採取し、それをヨード標識に用いることによってウサギアポA-I生体内代謝回転を観察する方法を確立した(本実験方法は現在、国際誌に投稿中である)。結果として、(1)CETP阻害薬はウサギ血中でのCETP活性を32%抑制、血清HDL-C、アポA-I濃度を有意に増加させた。(2)CETP阻害薬投与によってアポA-Iの合成率はコントロール群に比較して有意に増加(13.0±2.6vs.10.0±1.9mg/kg/day)した。(3)一方、血中分画異化率はそれぞれ0.47±0.10vs.0.52±0.09/dayだった。(4)JTT-705(CETP阻害薬)は肝臓でのアポA-Im RNAレベルを増加させたが、小腸でのアポA-I発現には影響しなかった。ウサギで、CETP阻害薬によりCETP活性を低下させることによって、ウサギ体内のHDL増加の機序を明確にした。

研究成果

• [文献書誌] Zhanq B, Shiomi M, Tanaka H, Mei J, Fan P, Tsujita Y, Horikoshi H, Saku K: "Effects of high-dose troglitaz one on insulin sensitivity and beta-cell function in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits"Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 26(3). 185-192 (2001)
• [文献書誌] Takazako T, Zhanq B, Serikawa T, Fan P, Nomoto J, Saku K: "The D Allele of the angiotensin-converting enzyme gene and reperfusion-induced ventricular arrhythmias in patients with acute myocardial infarction"Jpn Circ J.. 65(7). 603-609 (2001)
• [文献書誌] Hirano H, Takao M, Nomoto J, Matsunaga A, Tsuchiya Y, Ideishi M, Saku K: "A giant left ventricular thrombus in a patient with acute myocardial infarction-a case report"Angiology. 52(6). 429-432 (2001)
• [文献書誌] Zhang B, Saku K, Ohta T: "In vivo metabolism of HDL, apo A-I, and lp A-I, and function of HDL-a clinical perspective"J Atheroscler Thromb.. 7(2). 59-66 (2000)
• [文献書誌] Wang LX, ideishi M, Yahiro E, Urata H, Arakawa K, Saku K: "Mechanism of the cardioprotective effect of inhibition of the renin-angiotensin system on ischemia/reperfusion-induced myocardial injury"Hypertens Res.. 24(2). 179-187 (2001)