動脈硬化治療戦略:CETPを標的とした遺伝子治療、阻害薬、過発現マウスと血管病変

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670712
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 朔 啓二郎 福岡大学, 医学部, 教授 (40183371)
• 研究分担者: 太田 孝男 琉球大学, 医学部, 教授 (70185271) ; 自見 至郎 福岡大学, 医学部, 助手 (30226360) ; 出石 宗仁 福岡大学, 医学部, 教授 (20131807) ; 田代 英一郎 福岡歯科大学, 歯学部, 助教授 (20271439) ; 野田 慶太 福岡大学, 医学部, 講師 (70289536)
• キーワード: 高比重リポ蛋白(HDL) / 生対内アポHDL代謝回転 / コレステロールエステル転送蛋白(CETP) / アポリポ蛋白A-1 / CETP阻害薬 / アポA-1 mRNA

研究概要

私達は血中HDLを増減させる事の是非を、そのメカニズムを検討することにより研究している。コレステロールエステル転送蛋白(CETP)によりHDLのCEはVLDLやLDLの中性脂肪(TG)と交換、転送される。この機構は細胞内のコレステロールが肝臓に運ばれるプロセスとして重要である。14年度はコレステロール負荷食で飼育したウサギにおいて、前年行ったと同様な実験を施行し、環境による変化を検討した。
CETP阻害H薬をコレステロール負荷食で飼育したウサギに投与し、HDL-アポA-1代謝回転に及ぼす効果を検討した
日本白色ウサギ(26匹)を、1)コントロール食群(10匹)、2)0.2%コレステロール食(9匹)、3)0.2%コレステロール食+0.75%JTT-705 CETP阻害薬)の混餌食群(7匹)の3群に分け、7ヵ月間飼育した。血中のCETP活性、HDL-C及びアポA-1濃度を測定した。HDLの増減の機序を検討するため、グアニジンHCI法によるアポA-1分離・精製を試み、大量かつ精製度が高いアポA-1を短時間に採取しそれをヨード標識に用いることによってウサギアポA-1生体内代謝回転を観察する方法を用いた(本実験方法は現在、Lipid 2003受理済)。結果として、(1)CETP阻害薬JTT-705はコレステロール負荷食ウサギ血中でのCETP活性を39%抑制した。(2)コレステロール負荷食及びCETP阻害薬JTT-705投与群兎の、アポA-1の合成率は、単独コレステロール負荷食兎群に比較し有意に増加(11.2±2.9 vs.8.3±1.1mg/kg/day)した。(3)一方、ウサギアポA-1血中分画異化率はそれぞれ0.50±0,06 vs.0.61±0.07/dayだった。CETP阻害薬のHDL増加の機序は、コレステロール負荷などの代謝環境の変化によって、さらに異なった機序が存在することが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Nishikawa H, Miura S, Zhang B, Shimomura H, Arai H, Tsuchiya Y, Saku K.: "Pravastatin promotes coronary collateral circulation in patients with coronary artery disease"Coron Artery Dis.. 13(7). 377-381 (2002)
• [文献書誌] Miura S, Tachibana K, Okamoto T, Saku K.: "In vitro transfer of antisense oligodeoxynucleotides into coronary endothelial cells by ultrasound"Biochem Biophys Res Commun.. 298(4). 587-590 (2002)
• [文献書誌] Miura S, Okamoto T, Via DP, Saku K.: "Transter of antisenes oligodeoxynucleotides against endothelin receptores A and B into human coronary smooth muscle cells and endotheliat cells by apolipoprotein E peptide-an in vitro study"Circulation J.. 66(11). 1054-1056 (2002)
• [文献書誌] Aoki J, Taira A, Takanezawa Y, Kishi Y, Hama K, Kishimoto T, Mizuno K, Saku K, Taguchi R, Arai H.: "Serum lysophosphatidic acid is produced through diverse phospholipase pathways"J Biol Chem.. 277. 48737-48744 (2002)
• [文献書誌] Zhang B, Sakai T, Miura S, Kiyonaga A, Tanaka H, Shindo M, Saku K.: "Association of angiotensin-converting -enzyme gene polymorpshism with the depressor response to mild exercise therapy in patients with mild to moderate essential hypertension"Clin Genet.. 62(4). 328-333 (2002)
• [文献書誌] Takao M, Zhang B, Fan P, Nomoto J, Saku K.: "The association among thoracic aortic atherosclersis, coronary atherosclerosis and the function of high density lipoprotein"Atherosclerosis. 159. 407-416 (2001)