| 研究概要 |
進行する腎炎の特徴である糸球体メサンギウム細胞(MC)の増殖や細胞外基質の蓄積を制御するために、MCが発現するβ1-インテグリン(IG)ファミリーの細胞外基質(ECM)結合により発生する細胞内シグナル伝達機構(MAPキナーゼファミリー経路)を分析し腎炎進行機序の解明を行った。
1.培養MCが発現するα1β1IGを介したコラーゲン(COL)基質リモデリングにおける細胞内MAPキナーゼ(MAPK/ERK)ファミリー経路の解析
Cell proliferation assay, Adhesion assay, Migration assay, Collagen gel contraction assayにより、糸球体MCのα1β1IGより発生するERK-AP-1シグナル経路が進行性腎炎に見られる異常COLリモデリング反応に重要であることが判明した。また、この反応は、IG機能阻害抗α1β1IG抗体、ERK阻害剤、ドミナントネガティブAP-1cDNAベクター(TAM67)投与により抑制された。
2.MAPK経路阻害ドミナントネガティブcDNAベクターやシグナル伝達阻害剤投与によるラット実験腎炎の細胞内MAPK経路の阻害と腎炎抑制効果の検討
ラット抗Thy-1腎炎は進行性腎炎に見られるECMの異常リモデリング像を呈する腎炎モデルである。この腎炎を用いてα1β1IGより発生するMAPKシグナル伝達の阻害を試みた。α1β1IG機能阻害抗体を左腎動脈より投与したところ、腎炎に見られる細胞増殖や異常ECMリモデリングがコントロールIgG投与に比べて改善した。
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