| 研究概要 |
造血幹細胞に障害があると考えられている骨髄異形成症候群は、無効造血による血球減少とそれに引き続く白血化が特徴的なものとして知られている。本研究では骨髄異形成症候群が無効造血をおこし汎血球減少をきたす過程における造血幹細胞の細胞増殖分化機構の破綻の機序を造血因子による細胞周期調節の観点から明らかにする事を目的とした。骨髄異形成症候群のモデルとして用いた骨髄異形成症候群由来の細胞株SKM-1で、造血因子(GM-CSF)および造血抑制因子(TGFβ)を使ってG1期での細胞周期調節を分子レベルで解析したところ、TGFβの添加によりlateG1期で細胞周期の停止をきたし細胞増殖が抑制されるがGM-CSF存在下ではTGFβの細胞増殖抑制作用および細胞周期停止作用は全く観察されなかった。この現象は骨髄系細胞が分化のある段階で本来働くはずの造血抑制因子からの細胞増殖制御機構が骨髄異形成症候群ではある条件下で制御不全となっている可能性を示唆しており、その原因として造血因子であるGM-CSFが関与している可能性をも示すものである。そこでまずG1期にGM-CSFにより骨髄異形成症候群由来SKM-1細胞特異的に誘導され、かつTGFβで遺伝子発現の抑制をうけない細胞周期関連遺伝子を同定を試み、解析したところ、TGF-β1はcyclin D1,D3,cdk2遺伝子の発現に影響は与えないが、cyclin D2,cdk 4,6遺伝子の発現を抑制した。即ち、cyclin D2,cdk 4,6遺伝子のdown regulationが、TGF-β1の細胞周期のG1期停止作用に関与している可能性が示唆された。しかしながらTGF-β1存在下で抑制されたcdk4遺伝子は、GM-CSFを同時に加えてもその遺伝子発現は抑制されたままであり、GM-CSFによるG1期停止作用解除には関与していないものと考えられた。
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