2001 年度実績報告書

紫外線による皮膚悪性黒色腫発症のメカニズムの解析

研究課題

研究課題/領域番号	12670816
研究機関	名古屋大学
研究代表者	中島泉名古屋大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40022826)
研究分担者	鈴木治彦名古屋大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (90283431)
キーワード	RETがん遺伝子 / RET-トランスジェニックマウス / 紫外線 / 悪性黒色腫 / メラノーマ / 酸化ストレス / 国際情報交換 / アメリカ
研究概要	有害紫外線がどのような機序で、悪性黒色腫(メラノーマ)の誘発を促進するかを明らかにする目的で、筆者等が樹立した活性型RETがん遺伝子(RFP-RET:RFPとc-RETのハイブリッド遺伝子)トランスジェニックマウスを用いて解析し、通常環境下では癌化しない良性のメラノサイト系腫瘍が必発する192系RFP-RET-トランスジェニックマウスに紫外線を長期間(7ヶ月程度)照射するとメラノーマが誘発されること、この機序に関わって、紫外線照射トランスジェニックマウスの皮膚/腫瘍ではRFP-RETの発現と活性が増強することを昨年度示した。この機序をさらに解析して以下の結果を得た。(1)皮膚黒色症のみを示す242系RFP-RETトランスジェニックマウスに長期に紫外線を照射してもメラノーマは発生しなかった。それゆえ、紫外線は腫瘍が最初に発生する段階ではなく、すでに発生した良性の腫瘍が悪性転化する段階で重要な働きをすると推定された。(2)RFP-RETトランスジェニックマウスに抗酸化物質を含む生薬を長期に経口摂取させたところ、腫瘍増殖が抑制された。(3)紫外線の照射によってRFP-RETが活性化する機序を解析するため、RFP-RET遺伝子を導入したNIH3T3細胞に紫外線を照射しRETキナーゼ活性に対する効果を解析した。RFP-RETは細胞内で一部が多量体として存在し、この多量体に強い酵素活性が検出された。この細胞に紫外線を照射すると多量体化の促進とともに活性が増強した。(4)細胞外ドメインを欠失するRET-PTC-1のアミノ酸置換ミュータントを用いた解析によって紫外線の標的がキナーゼドメイン上の特定のシステインであることが判明したが、RFP-RETは細胞外ドメインでの分子集合に紫外線による細胞内ドメインでの架橋が合わさって多量体と活性化が促進すると結論された。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Kato, M.: "RET tyrosine kinase enhances hair growth in association with promotion of melanogenesis"Oncogene. 20. 7536-7541 (2001)
[文献書誌] Dai, Y.: "T-cell-immunity-based inhibitory effects of orally administered herbal medicine juzen-taiho-to on the growth of primarily developed melanocytic tumors in RET-transgenic mice"J. Invest. Dermatol.. 117. 694-701 (2001)
[文献書誌] Nakashima, I.: "Redox-linked signal transduction pathway for protein tyrosine kinase activation"Antioxidants & Redox Signaling. (in press). (2002)
[文献書誌] Kato, N.: "Repair by Src Kinase of Function-Impaired RET-MEN2A with Mutations at Tyrosines in the Carboxyterminal Kinase Domain"Cancer Res.. (in press). (2002)
[文献書誌] Takeda, K.: "Osmotic stress-mediated activation of RET kinases involves intracellular disulfide-bonded dimer formation"Antioxidants & Redox Signaling. (in press). 473-482 (2002)
[文献書誌] Kato, M.: "The Genomics of Homotypic Vacuole Fusion"Mol Biol Cell. (in press). (2002)
[文献書誌] 吉川敏一(編集): "「酸化ストレス - フリーラジカル医学生物学の最前線」"医歯薬出版. 326 (2002)

2001 年度 実績報告書

紫外線による皮膚悪性黒色腫発症のメカニズムの解析

研究代表者

中島 泉 名古屋大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40022826)

研究成果

[文献書誌] Kato, M.: "RET tyrosine kinase enhances hair growth in association with promotion of melanogenesis"Oncogene. 20. 7536-7541 (2001)

[文献書誌] Dai, Y.: "T-cell-immunity-based inhibitory effects of orally administered herbal medicine juzen-taiho-to on the growth of primarily developed melanocytic tumors in RET-transgenic mice"J. Invest. Dermatol.. 117. 694-701 (2001)

[文献書誌] Nakashima, I.: "Redox-linked signal transduction pathway for protein tyrosine kinase activation"Antioxidants & Redox Signaling. (in press). (2002)

[文献書誌] Kato, N.: "Repair by Src Kinase of Function-Impaired RET-MEN2A with Mutations at Tyrosines in the Carboxyterminal Kinase Domain"Cancer Res.. (in press). (2002)

[文献書誌] Takeda, K.: "Osmotic stress-mediated activation of RET kinases involves intracellular disulfide-bonded dimer formation"Antioxidants & Redox Signaling. (in press). 473-482 (2002)

[文献書誌] Kato, M.: "The Genomics of Homotypic Vacuole Fusion"Mol Biol Cell. (in press). (2002)

[文献書誌] 吉川敏一(編集): "「酸化ストレス - フリーラジカル医学生物学の最前線」"医歯薬出版. 326 (2002)

2001 年度実績報告書

中島泉名古屋大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40022826)