毛周期の調節に関わる細胞内シグナル伝達機構の解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670819
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 板見 智 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (30136791)
• 研究分担者: 乾 重樹 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30324750) ; 佐野 栄紀 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (80273621)
• キーワード: 組織再生 / 毛周期 / 幹細胞 / 毛乳頭細胞 / 男性ホルモンレセプター / 成長因子 / STAT3 / TGF-β

研究概要

表皮や毛器官の維持と再生にはニッチと呼ばれる真皮側の細胞やマトリックス構造と上皮系の幹細胞との相互作用が重要である。ヒトの毛器官の再生に影響を与える代表的な因子としては男性ホルモンが良く知られている。我々は毛器官では男性ホルモンの標的細胞は上皮系ではなく、間葉系の毛乳頭細胞であることを明らかにした。すなわち毛器官の幹細胞は毛乳頭細胞からのシグナルに反応して毛器官の再生(成長期への移行)をするというbulge activation theoryが男性ホルモン作用についても適応されることを明らかにした。皮膚の幹細胞は表皮と毛包の立毛筋が付着する毛隆起に局在すると推測されいるが、創傷時には表皮のみならず毛包の幹細胞も活性化され真皮マトリックス上を遊走し表皮を再生する。我々はCre-LoxPシステムにより表皮細胞特異的にSTAT3を欠失させたマウスを作成し、皮膚創傷治癒と毛包の再生には毛乳頭細胞や繊維芽細胞の産生するHGFによる表皮細胞におけるSTAT3の活性化が必須であることを明らかにしてきた。しかしながら、STAT3-/-マウスでも第2毛周期以後の長い休止期に毛を抜去するかフォルポールエステル(PMA)を塗布すると毛包の成長期誘導が起こる。STAT3-/-マウスの角化細胞はin vitroの培養角化細胞遊走実験でHGFによる遊走刺激に反応しないが、protein kinase Cの活性化によりSTAT3-/-マウスの角化細胞でも遊走が認められた。さらにSTAT3依存性、非依存性のいずれの細胞遊走もPl3 kinase依存性であることを明らかになした。すなわち毛包の再生機構にはSTAT3依存的なspontaneous remodelingとPKCの活性化を伴う様な外来刺激の結果生じるforced remodelingの2つの経路が存在すると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Inui S, Itami S, Pan HJ, Chang C.: "Lack of androgen receptor transcriptional activity in human keratinocytes"J Derinatol Sci 2000 Jun. 23・2. 87-92 (2000)
• [文献書誌] Sano S, Kira M, Takagi S, Yoshikawa K, Takeda J, Itami S.: "Two distinct signaling pathways in hair cycle induction : Stat3-dependent and-independent pathways"Proo Natl Acad Sci USA. 97・25. 13824-13829 (2000)
• [文献書誌] Sano S, Takeda J.Yoshikawa K, Itami S.: "Tissue regeneration : hair follicle as a model"J Investig Dermatol Symp Proo. 6・1. 43-48 (2001)
• [文献書誌] Inui S, Nakajima T, Fukuzato Y, Fujimoto N, Chang C, Yoshikawa K, Itami S.: "Potential anti-androgenic activity of roxithromycin in skin"J Dermatol Sci. 27・2. 147-151 (2001)