ドーパミン及びセロトニン受容体遺伝子型の薬力学的指標への応用性に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670919
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 近藤 毅 弘前大学, 医学部, 助教授 (40215455)
• 研究分担者: 兼子 直 弘前大学, 医学部, 教授 (40106852) ; 三原 一雄 弘前大学, 医学部, 助手 (30302029)
• キーワード: ドーパミン受容体 / TaqI A遺伝子多型 / -141 Del / Ins遺伝子多型 / 治療抵抗性 / 定型抗精神病薬 / Risperidone / Carbamazepine / CYP2D6 genotype

研究概要

ドーパミン受容体遺伝子多型であるTaqI A遺伝子多型および-141 Del/Ins遺伝子多型が抗精神病変の臨床反応に与える影響、および、抗精神薬と情動安定剤が併用された場合の薬物相互作用とcytochrome P4502D6(CYP2D6)の遺伝子型との関連について、以下のような成果を報告した。
1)定型抗精神病薬にて治療を行った未治療または再発をみた急性増悪期の統合失調症患者49例(bromperidol:30例、 nemonapride:19例)を対象に、Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS)による臨床評価を行い、TaqI A dopamine D_2受容体遺伝子多型および-141C Ins/Del dopamine D_2受容体遺伝子多型をpolymerase chain reaction法にて同定した。40例(81.6%)がA1遺伝子保有者またはDel遺伝子非保有者であり、残りの9例(18.4%)がA1遺伝子非保有者かつDel遺伝子保有者であった。後者の群は前者の群と比較して、総BPRS症状(40.3±26.2% vs. 63.2±28.2%,P=0.036)、陽性症状(36.8±34.1% vs. 68.4±33.7%,P=0.014)および不安-抑うつ症状(7.3±42.9% vs. 63.1±35.1%, P=0.001)の改善がいずれも不良であった。本結果より、治療前に前記のdopamine D_2受容体遺伝子多型を組み合わせて同定し、dopamine受容体遮断薬に対して治療抵抗性を有す患者のスクリーニングを行うことで、非定型抗精神病薬により治療すべき症例を合理的に選択することが可能となると考えられた。
2)非定型抗精神病薬であるrisperidoneを服用中にcarbamazepineが併用投与された11例の統合失調症患者において、risperidone-carbamazepineの薬物相互作用に与えるCYP2D6の遺伝子型の影響を検討した。その結果、risperidoneから活性代謝産物である9-hydroxyrisperidoneへの代謝はCYP2D6に特異的に依存し、carbamazepine導入によるrisperidoneの定常状態血漿濃度の低下はCYP2D6活性と強く相関することが判明した。本結果より、CYP2D6の遺伝子型同定により、risperidone-carbamazepineの薬物相互作用の程度を予測することが可能であることが示唆された。
また、risperidoneの臨床反応と神経伝達物質受容体遺伝子多型との関連に関する研究においては、20症例が集積され、-141C Ins/Del dopamine D_2受容体遺伝子多型のDel遺伝子保有者においてrisperidoneによる治療反応性が低い傾向が示されたが、詳細な解析を行うためには症例数が不十分であるため、今後も追加症例の集積を行ったうえで、再度、包括的に検討を加えることとした。

研究成果

• [文献書誌] Mihara K, Kondo T, et al.: "Tardive dystonia and genetic polymorphisms of cytochrome P4502D6 and dopamine D2 and D3 receptors"Am J Med Genet. 114. 693-695 (2002)
• [文献書誌] Ono S, Mihara K, Suzuki A, Kondo T, et al.: "Significant Pharmacokinetic interaction between risperidone and carbomazepine : its relationship with CYP2D6 genotypes"Psychopharmacology. 162. 50-54 (2002)
• [文献書誌] Yasui-Furukori N, Kondo T, et al.: "Comparison of prolactin concentrations between haloperidol and risperidone treatments in the same female patients with schizophrenia"Psychopharmacology. 162. 63-66 (2002)
• [文献書誌] Yasui-Furukori N, Kondo T, et al.: "Lack of correlation between the steady-state plasma concentrations of haloperidol and risperidone"J Clin Pharmacol. 42. 1083-1088 (2002)
• [文献書誌] Yasui-Furukori N, Kondo T, et al.: "Comparison of prolactin concentrations between haloperidol and bromperidol treatments in schizophrenic patients"Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 26. 575-578 (2002)
• [文献書誌] Yasui-Furukori N, Kondo T, et al.: "Therapeutic effects of bromperidol on the five dimensions of schizophrenic symptoms"Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 26. 53-57 (2002)
• [文献書誌] Kondo T, Mihara K, et al.: "Genotyoing analysis as a possible predictor of pharmacokinetic and clinical effects of antipsychotic drugs. In : Pharmacogenetics-tailor-made pharmacotherapy"Elsevier (Amsterdam). 111-118(145) (2002)