難治性てんかんの病態基盤におけるG蛋白質βγサブユニット及び標的効果器の役割―側頭葉てんかん焦点切除組織及びキンドリングモデルにおける研究―

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670925
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 下山 一郎 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (60115483)
• 研究分担者: 兼子 直 弘前大学, 医学部, 教授 (40106852) ; 大野 博司 金沢大学, がん研究所, 教授 (50233226) ; 峯 清一郎 千葉大学, 医学部・附属病院, 講師 (70190709)
• キーワード: G protein / effector / G protein-gated inwawd rectifier potassium channel / βadrenaline receptor kinase / kindling / temporal lobe epilepsy

研究概要

本研究では、G蛋白質のβγサブユニット及び、その標的エフェクターであるG protein-gated inward rectifier K+channel(GIRK)及びβアドレナリン受容体キナーゼ(βARK)の変動について分析を試み、てんかんの分子病態における、G蛋白質介在性の伝達機構の障碍を、より詳細かつ複合的に解明することを目標とした。
平成12年度は、主として、てんかん脳におけるG蛋白質βγサブユニット及びαサブユニットの変動について、平成13年度は、βγサブユニットと共役するエフェクター分子であるβARKおよびGIRKの変動を検索した。
キンドリングモデルにおける免疫組織学的検索により、全般発作誘発後にβ1,β2,γ3サブユニットに対する免疫反応陽性細胞数が著明に増加するが、部分発作段階ではβ1のみ著明な増加が認められた。エフェクター分子の変動についても同様の方法で検索を行った。GIRK2、βARK2の免疫反応陽性細胞数は全般発作群の両側海馬および、PK群の右側海馬で著明に増加し、このような変化は海馬のほぼ全層において認められた。さ同様の変化は、ヒト側頭葉てんかんの海馬焦点切除標本においても認められ、てんかん性放電の頻発領域で、免疫反応陽性細胞数が著明に増加していた。
これらの研究結果は、G蛋白質βγサブユニット及びGIRK βARKにおける変動がてんかんの病態基盤と密接に関連していることを示唆するものである。G蛋白質の各サブユニットにおける機能的、量的変動が、そのエフェクター分子の変動につながり、複雑かつ重層的な伝達障害をひきおこされ、これらの変化がてんかんのさまざまな病態基盤に重要な意義をもっていることが考えられる。

研究成果

• [文献書誌] 岩佐 博人: "細胞内情報伝達障害とてんかん-G蛋白質/エフェクター・カップリングの観点から-"分子精神医学. Vol.1 No.4. 26-34 (2001)
• [文献書誌] 兼子 直: "てんかんの分子病態"精神神経学雑誌. 103:9. 712-717 (2001)
• [文献書誌] Iwasa, Hiroto: "Functional significance of stimulatory GTP binding protein in hippocampus is associated with kindling-elicited epileptogenesis"Phyciat Clin Neuros. 54. 191-197 (2000)
• [文献書誌] Iwasa, Hiroto: "The involvement of G protein-gated inward rectifier potasium channel (GIR K2) and G protein βγ subunits in the temporal libe epilepsy and in amygdaloid kindling model"Epilepsia. (in press). (2001)
• [文献書誌] Iwasa, Hiroto: "The changes in expression level of β-adrenergic receptor kinase and βsubunits of trimeric G protein in a patient with temporal lobe epilepsy and the amygdaloid kindling model"Epilepsia. (in press). (2001)
• [文献書誌] Mine, Seiichiro: "Dipole source localization of interictal epileptiform activity in temporal lobe epilepsy with medial temporal lesion"Psychiartry and Clinical Neurosciences. 45. 23-29 (2000)
• [文献書誌] Iwasa, Hiroto: "Up-regulation of type II adenylyl cyclase mRNA in kindling model of epilepsy in rats"Nurosci Lett. 282. 173-176 (2000)
• [文献書誌] Kaneko, Sunao: "Genetics of epilepsy : current status and perspectives"Neuroscience Research. (in press). (2002)
• [文献書誌] Iwasa, Hiroto: "Different patterns of dipole source localization in gelastic seizure with or without a sense of mirth"Neuroscience Research. (in press). (2002)
• [文献書誌] Iwasa, Hiroto: "The possible contribution of adaptor protein complex in the basic mechanisms of epilepsy ; Experimental studies of seizure susceptibility in 3B gene knockout mice"Epilepsia. (in press). (2002)