白血病の発症、進展、再発に関わるAML1遺伝子点突然変異の解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670996
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 麻生 範雄 熊本大学, 医学部, 講師 (50175171)
• キーワード: AML / PEBP2β / 急性骨髄性白血病 / AML MO / 骨髄異形成症候群 / 家族性血小板異常症 / ハプロ接合体異常 / ミスセンス変異

研究概要

染色体転座のみならず点突然変異による異常によっても白血病発症に関与するAML1遺伝子について、その白血病発症、進展、再発との関係を検討した。広く全国より急性骨髄性白血病(AML)の一病型であるMO症例の検体を集積して検討した。その結果、MOという病型でAML1遺伝子異常は多く、25例中5例に新たに異常例を見つけた。いずれも欠失ないしは挿入によるフレームシフト異常であった。ゲルシフトアッセイによりDNA結合能を喪失する点突然変異であることを確認した。AML MO病型は種々の染色体異常を有する例が多く、AML1遺伝子のハプロ接合体の喪失は白血病の病初期に関与し、発症のための二次的な異常を来しやすくする可能性が示唆された。この間、米国ボストンのグループにより高率にAMLを併発する家族性の血小板異常症においてAML1遺伝子のハプロ接合体異常がその原因であることが報告された。我々も自験例の家族性血小板異常症を解析し、同様にAML1遺伝子の点突然変異を見出した。さらに、異常AML1遺伝子の機能解析を行い、ドミナントに正常AML1機能を抑制するミスセンス変異例ほどAML発症頻度が高いことを見出した。これらの結果から、点突然変異によるAML1遺伝子の異常はそれのみでは白血病を来さないが、AML1活性の低下は二次的遺伝子異常を来たしやすくすることで白血病発症に関与することが示唆された。また、骨髄異形成症候群からAMLへの進展例やAMLの再発例においてもAML1遺伝子異常がその進展や再発に関与している可能性が高く、検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Yamamoto Y, Asou N, et al.: "Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies"Blood. 97. 2434-2439 (2001)
• [文献書誌] Naoe T, Asou N, et al.: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)
• [文献書誌] Michaud J, Asou N, et al.: "In vitro analyses of known and novel RUNX1/AML1 mutations in dominant familial platelet disorder with predisposition to acute myelogenous leukemia : implications for mechanisms of pathogenesis"Blood. 99. 1364-1372 (2002)
• [文献書誌] Hoshino K, Asou N, et al.: "The absence of the p15INK4B gene alterations in adult patients with precursor B-cell acute lymphoblastic leukaemia is a fovorable prognostic factor"Br J Haematol. (in press,発表予定). (2002)
• [文献書誌] Asou N: "The role of a Runt domain transcription factor AML1/RUNX1 in leukemogenesis and its clinical implications"Crit Rev Oncol Hematol. (in press,発表予定). (2002)