ラジカル産生調節による糖尿病性腎症の進展抑制の研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671025
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤乗 嗣泰 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50292917)
• キーワード: Nitric oxide / superoxide / NADPH oxidase / NOS / lipid peroxidation / diabetic nephropathy / microalbuminuria / Angiotensin II

研究概要

Sprague-Dawleyラットにストレプトゾトシン(STZ)を静注し糖尿病モデルを作成し、4週目に腎を灌流固定しNADPH oxidase isoformsの局在を明らかにした。糖尿病ラットでは腎糸球体内皮細胞にNADPH oxidase p47phoxの発現がコントロールに比べ増強していた。NADPH oxidaseにより産生されたsuperoxide anionにより、糖尿病ラットでは尿中および腎内における過酸化脂質の産生が増加していた。初期の糖尿病では腎臓における内皮型NOSは軽度の増加を示し、NOおよびそのsuperoxide anionとの反応物peroxynitriteは糖尿病の腎臓で有意に増加していた。このperoxynitriteは細胞障害性が強く、近位尿細管のendocytosisを障害し、糖尿病性腎症初期の微量アルブミン尿の機序の一部にラジカルによる尿細管障害が関与していることを見い出した。
腎特異的なNOの役割としてmacula densaのnNOSはpostsynaptic density protein-93とmolecular clusterを形成しnNOSを基底膜にアンカーし、NOを糸球体方向に放出し糸球体血流量を調節している(Kidney Int 1999,55:1384-1394)。高血圧ラットSHRではmacula densaのnNOSの発現が増加しているが、同時にsuperoxide anionの産生も増加しておりNO作用を阻害しTubuloglomerular feedback反応は亢進し血圧上昇に関与ている(Am J Physiol 2000,278:F769-F776)。同様にSTZ糖尿病ラットにおいてもNOとsuperoxide anion産生のバランスにより腎血行動態が調節されている。発症2週目よりACE阻害薬およびAT1受容体遮断薬で治療するとNADPH oxidaseは有意に抑制され尿中LPO排泄は抑制され、それに伴い尿蛋白は減少した。ACE阻害薬およびAT1受容体遮断薬の腎保護作用の一つとしてNADPH oxidaseの抑制によるsuperoxide anion産生抑制が関与していると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Tojo A,Kimoto M,Wilcox CS.: "Renal expression of constitutive NOS and DDAH : separate effects of salt intake and angiotensin."Kidney Int.. 58(5). 2075-83 (2000)
• [文献書誌] Welch WJ,Tojo A,Wilcox CS.: "Roles of NO and oxygen radicals in tubuloglomerular feedback in SHR."Am J Physiol. 278. F769-F776 (2000)
• [文献書誌] Tojo A,Bredt DS,Wilcox CS.: "Distribution of postsynaptic density proteins in rat kidney : Relationship to neuronal nitric oxide synthase."Kidney Int. 55. 1384-1394. (1999)
• [文献書誌] Onozato ML,Tojo A,Kamijo A,Taniguchi S,Kimura K,Goto A,Fujita T: "Tubulointerstitial nephritis associated with acute intermittent porphyria."Clin Nephrol. 55. 171-174. (2001)
• [文献書誌] Ookata K,Tojo A,Suzuki Y,Nakamura N,Kimura K,Wilcox CS,Hirose S.: "Localization of inward rectifier potassium channel kir7.1 in the basolateral membrane of distal nephron and collecting duct."J Am Soc Nephrol.. 11(11). 1987-94. (2000)
• [文献書誌] Narumi S,Onozato ML,Tojo A,Sakamoto S,Tamatani T.: "Tissue-specific induction of E-selectin in glomeruli is augmented following diabetes mellitus."Nephron. (in press).