血管再生による糸球体硬化阻止および治療法開発の試み

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671032
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 森岡 哲夫 新潟大学, 医学部, 助教授 (00210146)
• 研究分担者: 姚 建 新潟大学, 医学部, 助手 (50303128) ; 追手 巍 新潟大学, 医学部, 教授 (60018744)
• キーワード: 血管再生 / 糸球体硬化 / 抗Thy1抗体 / 糸球体内皮細胞 / VEGF / 糸球体血行動態 / CD31(PECAM-1) / 共焦点レーザー顕微鏡

研究概要

腎糸球体では、血管内皮細胞、メサンギウム細胞、細胞外基質が互いに連結し、一種の閉鎖領域(endocapillary area)を形成しており、生理的状態ではこの領域における細胞-細胞間、細胞-細胞外基質間の相互作用により巧みにメサンギウム細胞機能・細胞増生が制御されている。この機構の破綻が糸球体硬化病変形成に到ると考えうる。本研究の目的は糸球体硬化の成因は、血管内皮細胞によるメサンギウム細胞の機能制御が破綻した結果による、という仮説に基づき、糸球体硬化に陥るモデルを用いて、(1)血管内皮細胞の脱落・消失、血管構築に関与する因子の減弱あるいは増強があるか。(2)糸球体に血管新生・再生を誘導することにより進行性の硬化を阻止することができるか、さらに一旦硬化に陥った病変を回復することができるかどうか。の2点を明らかにすることであり、昨年度は抗Thy-1モノクローナル抗体1-22-3をラットに静注し、その30分後に片腎を摘出する硬化に至るモデルと、1-22-3静注後偽手術のみを行なう、治癒する腎炎モデルを用いて、血管の再構築の過程を検討硬化に陥るモデルにおいては治癒する腎炎と比較しある時点において血管の再生が悪く、その結果硬化に至る可能性が考えられた。本年度は硬化モデルの糸球体微小循環動態を生体用共焦点レーザー顕微鏡を用いて検討した。また血管新生抑制因子を投与し腎炎進行への影響を検討中である(第45回日本腎臓学会発表予定)。また、糸球体血管再生の為には多くの血管内皮細胞を必要とするため、糸球体血管内皮細胞を不死化させたcell lineを得た(第34回米国腎臓学会発表)。今後この細胞を用いて糸球体血管再生による硬化阻止が可能かどうか検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Yao J: "Endothelin is a potent inhibitor of matrix metalloprotease-2 secretion and activation in rat mesangial cells"American Journal of Physiology. 280. F628-F635 (2001)
• [文献書誌] Fujigaki Y: "Cytokines and cell cycle regulation in the fibrous progression of crescent formation in antiglomerular basement membrane nephritis of WKY rats"Virchow. 439. 35-45 (2001)
• [文献書誌] Oyanagi-Tanaka: "Real time observation of hemodynamic changes in glomerular aneurysms induced by anti-Thy-1 antibody"Kidney International. 59. 252-259 (2001)
• [文献書誌] Murakami S: "Expression of adhesion moleculesby cultured glomerular endothelial cells in response to cytokine : comparison to human umbilical ein and dermal microvascular endothelial cells"Microvascular reserch. 62. 383-391 (2001)
• [文献書誌] Li B: "Nitric oxide increases albumin permeability of isolated rat glomeruli via phosphorylation-dependent mechanism"Journal of American Society of Nephrology. 12. 2616-2624 (2001)
• [文献書誌] Nakagawa Y: "Serum antibody activity to glomerular endothelial cells is a useful indication for renal allograft rejection"Transplantation Proceedings. 33. 3289-3292 (2001)
• [文献書誌] Wada Y: "Impairment of vascular regeneration proceeds progressive glomerulosclerosis in anti Thy-1 glomerulonephritis"Kidney International. 61. 432-443 (2002)
• [文献書誌] 盛岡 哲夫: "糸球体硬化と血管再生"新潟県医師会報. 622. 2-6 (2002)
• [文献書誌] Fujigaki Y: "Mechanisms and kinetics of Bowman's epithelial-myofibroblast transdifferentiation in the formation of glomerular cresents"Nephron. (印刷中).