溶血性尿毒症症候群の発症、進展における血小板活性化因子と分解酵素遺伝子変異の役割

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671039
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 吉川 徳茂 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (10158412)
• 研究分担者: 鈴木 啓之 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (80196865)
• キーワード: 血小板活性化因子 / 分解酵素 / 遺伝子変異 / 溶血性尿毒症症候群

研究概要

【目的】最近、PAF分解酵素(PAF acethylhydrolase)遺伝子の点変異(G994T)が日本人に発見され、変異を持つ人は酵素活性が低下していることが報告された。このような点変異を持つ人では、PAF濃度の上昇が容易に生じ、より強い炎症を引き起こす可能性が考えられる。そこで、O157病原性大腸菌感染による溶血性尿毒症症候群(HUS)の発症進展にPAF分解酵素の遺伝子変異が関与しているかどうかを検討した。
【対象と方法】O157病原性大腸菌感染によるHUS50例と、健常コントロール100例を対象に、末梢血白血球からDNAを抽出し、PCR法にてPAF分解酵素遺伝子変異(G994T)の検索を行なった。
【結果】ホモの遺伝子変異はなく、ヘテロの遺伝子変異(G994T)はHUS患者、正常コントロールのそれぞれ30%、31%に認め、変異の頻度に差はなかった。HUSにおいて、変異のある患者と変異のない患者の発症年齢、男女比に差は認めなかったが、ヘテロの変異のある患者の血中PAF活性は変異のない患者の50%に低下していた。変異のある患者は変異のない患者に比し、無尿期間が有意に長く(4.2vs10.9日,p=0.01)、透析を必要とする症例が有意に多かった(73vs37%,p=0.03)。変異のない患者は全例腎機能正常化したが、変異のある患者では2例が現在も腎機能低下を示している。
【考察】PAFは炎症前駆細胞の活性化や血管透過性亢進作用を有し、腎炎・ネフローゼ症候群の発症進展に関与することが明らかにされてきた。血中PAF濃度はPAF分解酵素により厳密に規定されている。私達は、ネフローゼ症候群におけるPAF分解酵素遺伝子変異の役割を検討し、遺伝子変異のある人ではPAFが蓄積し、ネフローゼ症候群が再発しやすいことを明らかにした(Kidney Int54:1867,1998)。今回のHUSの患児でも、PAF分解酵素遺伝子の点変異(G994T)を持つ人は酵素活性が低下していた。このような点変異を持つ人では、PAF濃度の上昇が容易に生じ、より強い腎病変を引き起こすと考えられる。これまでに、HUS急性期の患児の尿中PAF排泄は増加していることが報告されてきたが、今回の私達の研究結果はHUSの進行におけるPAFの役割を示唆している。
【結論】PAF分解酵素遺伝子の点変異(G994T)はHUSの腎病変の進展に関与する。

研究成果

• [文献書誌] Nakanishi K,Yoshikawa N et al.: "α5(IV) collagen chain expression in skin and disease severity in women with X-linked Alport syndrome. "J Am Soc Nephrol. 9. 1433-1440 (1998)
• [文献書誌] Noguchi K,Yoshikawa N et al.: "Activated mesangial cells produce vascular permeability factor in early-stage mesangial proliferative glomerulonephritis."J Am Soc Nephrol. 9. 1815-1825 (1998)
• [文献書誌] Xu H,Yoshikawa N et al.: "Platelet-activating factor acetylhydrolase gene mutation in Japanese nephrotic children."Kidney Int. 54. 1867-1871 (1998)
• [文献書誌] Tanaka R,Yoshikawa N et al.: "Role of platelet-activating factor acetylhydrolase gene mutation in Japanese childhood immunoglobulin A nephropathy."Am J Kidney Dis. 34. 289-295 (1999)
• [文献書誌] Inoue Y,Yoshikawa N et al.: "Detection of mutations in the COL4A5 gene in over 90% of male patients with X-linked Alport syndrome by reverse transcription-polymerase chain reaction and direct sequence analysis."Am J Kidney Dis. 34. 854-862 (1999)
• [文献書誌] Xu H,Yoshikawa N et al.: "Platelet-activating factor acetylhydrolase mutation in Japanese children with HUS."Am J Kidney Dis. 32. 42-46 (2000)