アンジオテンシンII2型受容体の細胞外基質調節作用の検討と腎疾患治療への応用

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671047
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 篠村 裕之 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00235293)
• 研究分担者: 林 松彦 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (60129608)
• キーワード: アンジオテンシン / 受容体 / 細胞外基質

研究概要

アンジオテンシンII(AII)は細胞外基質のリモデリングの調節において重要な役割を果たすことが示されている。本検討ではAIIの1型受容体(AT1)および2型受容体(AT2)が細胞外基質の重要な構成成分であるプロテオグリカン産生に与える影響を検討した。。in vitroの検討ではAIIがAT1受容体を介して培養血管平滑筋細胞(VSMC)のプロテオグリカン産生を濃度および時間依存性に増加させることが示された。プロテオグリカンをDEAE-Sephacelで分離した結果、CS/DSPGならびにHSPGに相当するピークの増強を認めた。またノーザンブロットではバイグリカン、パールカン、バーシカシmRNAの有意な増加を認めた。AIIによるプロテオグリカン産生亢進作用はチロシンキナーゼ抑制剤EGFR抑制剤およびMEK阻害剤により有意に抑制された。一方、AT2受容体のみを刺激するとプロテオグリカン産生が増加したが、その作用はチロシンキナーゼ抑制剤およびMEK阻害剤に抑制されなかったが百日咳毒素により抑制された。In vivoの検討ではSHRSPラットにARBを投与した結果、SHRSPラット腎におけるバイグリカンとデコリンのmRNA発現の減少、バーシカンのmRNAの増加を認めた。以上より、AT1とAT2受容体が複数の機構により各種プロテオグリカンの発現調節に関与していることがin vitroおよびin vivoの成績より示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sasamura et al.: "Effects of AT1 receptor antagonist on proteoglycan gene expression in hypertensive rats"Hypertension Research. 24(3). 165-172 (2001)
• [文献書誌] Nakaya et al.: "Temporary treatment of piepubescent rats with angiotensin inhibitors suppresses the development of hypertersive nephrosderasis"Journal of the American Society of Nephrology. 12(4). 659-666 (2001)
• [文献書誌] Mifune et al.: "Examination of angiotensin II type 1 and type 2 receptor expression in human kidneys by immunohistochemistry"Clinical and Experimental Hypertension. 23(4). 257-266 (2001)
• [文献書誌] Shimizu-Hirota et al.: "Regulation of vascular proteoglycan synthesis by angiotensin II type 1 and type 2 receptors"Journal of the American Society of Nephrology. 12(12). 2609-2615 (2001)