副甲状腺と骨におけるカルシウム感知受容体の役割に関する研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671087
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 杉本 利嗣 神戸大学, 医学部, 助教授 (00226458)
• 研究分担者: 千原 和夫 神戸大学, 医学部, 教授 (00107955)
• キーワード: カルシウム感知受容体 / 副甲状腺 / 骨 / 原発性副甲状腺機能亢進症 / 続発性副甲状腺機能亢進症 / 骨リモデリング / 副甲状腺ホルモン / ビタミンD受容体

研究概要

(1)原発性及び続発性副甲状腺機能亢進症(1゜と2゜HPT)の病態の重症度や進展度におけるgenetic factorとしてのCa感知受容体(CaSR)の役割:1°及び2°HPTの病態の重症度には大きなheterogeneityが存在し、遺伝要因の関与が示唆される。我々は1゜と2゜HPT患者とも同様にCaSRのコドン990とイントロン5の遺伝子型の違いにより血中PTH値に差があることを見い出した。今回の結果はこの遺伝要因としてCaSR遺伝子多型が関わっていることを示唆するものであった。(2)副甲状腺細胞増殖の調節におけるCaSRの役割:2゜HPTのため副甲状腺摘除術にて切除されたヒト副甲状腺の初代培養系を用いた検討より細胞外Ca^<2+>濃度上昇により副甲状腺細胞増殖が抑制されること、さらにCaSR作動薬の検討によりこの増殖の調節はCaSRを介していることを見い出した。(3)1゜及び2°HPTにおける副甲状腺のCaSR及びビタミンD受容体(VDR)発現量と増殖能との比較解析:2゜HPT群の副甲状腺では正常群に比しCaSRおよびVDRの著明な発現低下と増殖能の指標であるKi67陽性数(KN)の増加が認められた。次にKNとCaSR及びVDRの相関を検討したところ両者ともに有意の負相関を認めた。さらに、重回帰分析を行った結果、副甲状腺細胞増殖亢進に対してVDRよりCaSR発現低下がより強く関与することを見い出した。また1゜HPTの検討でも同様の結果が得られた。以上(2)と(3)の結果よりCaSRは副甲状腺細胞増殖の調節に重要な役割を担っていることが示された。(4)骨芽細胞増殖の調節におけるCaSRの役割とその機序:CaSR活性化に伴う骨芽細胞増殖の促進において、その細胞内情報伝達系としてP42/44とP38mitogen-activated protein kinaseの双方が関与していることを見い出した。

研究成果

• [文献書誌] Nakaoka D: "Evaluation of changes in bone density and biochemical parameters after parathyroidectomy in primary hyperparathyroidism"Endocvine J. 47・3. 231-237 (2000)
• [文献書誌] Nakaoka D: "Prediction of bone mass change after parathyroidectomy in patients with primary hyperparathyroidism"J Clin Endocrinol Metab. 85・5. 1901-1907 (2000)
• [文献書誌] Yano S: "Association of polymorphic alleles of the calcium-sensing receptor gene with parathyroid hormone secretion in hemodialysis patients"Nephron. 85・4. 317-323 (2000)
• [文献書誌] Kanzawa M: "Involvement of osteoprotegerin/osteoclastogenesis inhibitory factor in the stimulation of osteoclast formation by PTH in mouse bone cells."Eur J Endocrinol. 142・6. 661-664 (2000)
• [文献書誌] Kanzawa M: "Association of PTH/PTH-related peptide receptor gene polymorphism with the extent of bone mass reduction in primary hyperparathyroidism"Horm Metab Res. 32. 355-358 (2000)
• [文献書誌] Yano S: "Association of decreased calcium-sensing receptor expression with proliferation of parathyroid cells in secondary hyperparathyroidism"Kidney Int. 58. 1980-1986 (2000)