血管平滑筋細胞機能への介入操作による粥状動脈硬化の進展と退縮の研究-受容体チロシンキナーゼに対する選択的機能遮断抗体を用いて-

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671111
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 横出 正之 京都大学, 医学研究科, 助教授 (20252447)
• 研究分担者: 荒井 秀典 京都大学, 医学研究科, 助手 (60232021)
• キーワード: 粥状動脈硬化 / マクロファージ / 血管平滑筋細胞 / アポEノックアウトマウス / PDGF受容体 / モノクローナル抗体 / 血管再構築 / 受容体チロシンキナーゼ

研究概要

申請者は従来より虚血性心疾患・脳血管障害の基本病変である粥状動脈硬化の成立過程が炎症類似の機序を伴う臓器再構築過程にあると位置付け、その分子機構を時間・空間的な側面から粥状動脈硬化モデル動物を用いての解析を行なってきた。従来の研究で単球・マクロファージが血管平滑筋細胞に先行して関与するという機能階層の存在を明らかにしたが、今回の申請ではさらに平滑筋細胞への直接的な機能遮断をこころみた。この目的で平滑筋細胞の強力な増殖・遊走因子である血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)α、β各々に対する機能遮断モノクローナル抗体を調製し、すでに泡沫細胞の多数集簇を伴う粥状動脈硬化病変が成立した12週齢のアポEノックアウトマウスに対していずれかの抗体を1mg隔日に腹腔内に6週間投与した。その結果、これらの抗体投与を受けた動物は対照動物と比較して血清脂質値は変化しないにもかかわらず、粥腫容積の減少に加えてその質的性状を変化させうることを実証した。これらの成績は、粥状動脈硬化に対する細胞機能制御操作の標的として、単球・マクロファージに加えて、血管平滑筋細胞をも標的にした介入治療の可能性がありうることを示したものと考える。さらに、血管内膜における血管平滑筋細胞の起源、なかでもに骨髄由来幹細胞の関与につき個体レベルでの検索を行ない、粥状動脈硬化病巣の形成に骨髄由来細胞が関わることを実証し、病巣内集簇の機転について検証を行なった。

研究成果

• [文献書誌] Hideto Sano, H Tetsuo Sudo, Masayuki Yokode et al.: "Functional blockade of platelet-derived growth factor receptor-beta but not of receptor-alpha prevents vascular smooth muscle cell accumulation in fibrous cap lesions in a polipoprotein E-deficient mice"Circulation. 103(24). 2955-2960 (2001)
• [文献書誌] Toru Kita T, Noriaki Kume et al.: "Role of oxidized LDL in atherosclerosis"Ann N Y Acad Sci.. 947. 199-205 (2001)
• [文献書誌] Hideto Sano, Masayuki Yokode et al.: "Study on PDGF receptor beta pathway in glomerular formation in neonate mice"Ann N Y Acad Sci.. 947. 303-305 (2001)
• [文献書誌] Takeshi Imabayashi, Noriyuki Iehara et al.: "Expression of basic helix-loop-helix proteins in the glomeruli"Clin Nephrol. 55(1). 53-58 (2001)
• [文献書誌] Toshinori Murayama, Masayuki Yokode et al.: "Overexpression of low density lipoprotein receptor eliminates apolipoprotein B100-containing lipoproteins from circulation and markedly prevents early atherogenesis in a polipoprotein E-deficient mice"Atherosclerosis. 2000 Dec;153(2):295-302. 153(2). 295-302 (2000)
• [文献書誌] Hiroshi Kataoka, Toshinori Murayama, Masayuki Yokode et al.: "A novel snail-related transcription factor Smuc regulates basic helix-loop-helix transcription factor activities via specific E-box motifs"Nucleic Acids Res.. 28(2). 626-633 (2000)