| 研究課題/領域番号 |
12671117
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
荒木 栄一 熊本大学, 医学部, 教授 (10253733)
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| 研究分担者 |
豊永 哲至 熊本大学, 医学部, 助手 (60295128)
宮村 信博 熊本大学, 医学部・附属病院, 助手 (40274716)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| キーワード | インスリン抵抗性 / 肥満 / IRS-1 / 糖尿病 |
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| 研究概要 |
インスリン受容体(IR)の主要基質であるIRS-1のヘテロ欠失マウス(IRS-1+/-)は野生型(WT)マウスとほぼ同等の耐糖能を有する軽微なインスリン抵抗性遺伝因子モデルである。このマウスに満腹中枢破壊物質GTGを投与し過食、肥満を導入することで、軽微な遺伝因子に環境因子を併せ持つインスリン抵抗性モデルマウスの作成を試みた。非肥満WT、IRS-1+/-の空腹時血糖値、インスリン値、インスリンおよび糖負荷試験に差はなかった。GTG投与によりWT、IRS-1+/-共に非投与群に比し+30%の体重増加をみた。両群共、肥満導入によりインスリン抵抗性が惹起され、高インスリン血症と負荷試験でのインスリン作用減弱を呈した。両肥満マウスを比較すると肥満IRS-1+/-は肥満WTの約1.6倍の空腹時高インスリン血症と、負荷試験での更なるインスリン抵抗性増悪を呈した。
肥満IRS-1+/-のインスリン抵抗性増悪機序解明のため、骨格筋及び肝臓でのインスリン作用伝達について検討した。IR発現量は肥満導入により有意に減少したが、肥満IRS-1+/-の肝IR量は肥満WTの39%まで減少した。非肥満IRS-1+/-のIRS-1量は非肥満WTの約50%であり、肥満導入により更に減少した。一方非肥満IRS-1+/-のIRS-2蛋白量は非肥満WTの約2倍であり、これはIRS-1ヘテロ欠損に対する代償的増加と考えられたが、肥満によりこの代償作用は消失、WTと同等にまで減少した。以上、'肥満IRS-1+/-は肥満WTより高度なインスリン抵抗性を有し、これは肝、筋肉のインスリン作用伝達分子の発現低下によるインスリン作用障害に起因すると考えられた。
この結果はごく軽度の遺伝因子でも、肥満によるインスリン抵抗性を更に助長しうることを明確に示し、また多因子疾患である2型糖尿病発症のモデルの一つとなると思われる。
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