膵β細胞ATP感受性K^+チャネルの異種多分子による機能調節に関する研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671119
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 加計 正文 秋田大学, 医学部, 助教授 (90214270)
• 研究分担者: 伊藤 正毅 秋田大学, 医学部, 教授 (40126389) ; 中田 正範 自治医科大学, 医学部, 講師 (10305120) ; 矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
• キーワード: インスリン分泌 / K-ATPチャネル / スルフォニル尿素薬 / 膜リン脂質 / β細胞 / アクチン / ATP / 糖尿病

研究概要

K-ATPチャネルはスルフォニル尿素薬受容体であるSUR(sulfonylurea receptor)と内向き整流KチャネルKir6.2の異種複合体として構成されている。これらのサブユニット蛋白間の情報伝達には細胞内Ca^<2+>が抑制的に働くことの機序を解明するために研究した。方法としては、活性酸素処理、細胞骨格のアクチンの脱重合処理を膜に作用させることにより、チャネル活動とスルフォニル尿素薬作用の情報伝達を評価した。PIP_2はこれらの伝達系を保持する働きがあった。細胞内カルシウムの増加は両サブユニット間の情報伝達を低下させた。PIP_2とATPは協同的かつ保持的に作用した。Ca^<2+>はアクチンに対しては、抑制的(脱重合作用)に働いた。また、PIP_2はこれらの作用以外にも直接チャネルに作用し、ATP感受性を低下させチャネルを活性化した。細胞膜ATP受容体を介して刺激すると、膜内PIP_2の低下をきたし、K-ATPチャネル電流が減少した。これらの結果は膜内PIP_2レベルがチャネルのbasalな活動を既定していることを示唆していた。このように、K-ATPチャネル活動並びにSU薬によるチャネル抑制は膜リン脂質、カルシウム、アクチン等により機能調節を受けていることが明らかになった。さらに、活性酸素の作用としては、細胞内カルシウム濃度を増加させるが、これは細胞内カルシウム貯蔵小胞から遊離させて上昇させることも明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Nakazaki, M.: "Association of up-regulated activity of K^<ATP> channels with impaired insulin secretion in UCP1-expressing MIN6 cells"J.Physiol. (in press). (2002)
• [文献書誌] Fujita, H.: "Increased urinary excretion of N-acetylglucosaminidase in subjects with impaired glucose tolerance"Renal Failure. (in press). (2002)
• [文献書誌] Narita, T.: "Aggressive antihypertensive treatment and serum lipid lowering therapy are necessary to prevent deterioration of renal function even in elderly type 2 diabetic patients with persistent albuminuria"Gerontology. (in press). (2002)
• [文献書誌] Oketani, N.: "Regulation of ATP-sensitive K^+ channels by P2Y-purinoceptors coupled to PIP_2 metabolism in guinea-pig ventricular cells"Am J Physiol. 282・2. H757-H765 (2002)
• [文献書誌] Koriyama, N.: "Free radical-mediated tolbutamide desensitization of K^+ATP channels in rat pancreatic β-cells"Endocrine Journal. 48・3. 337-344 (2001)
• [文献書誌] Okamura, M.: "State-dependent modification of ATP-sensitive K^+ channels by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate"Am J Physiol. 280・2. C303-C308 (2001)
• [文献書誌] Gong, Q.: "P2Y-purinoceptor mediated inhibition of L-type Ca^<2+> channels in rat pancreatic β-cells"Cell Struc Func. 25・5. 279-289 (2000)
• [文献書誌] Nakazaki, M.: "Diverse effects of hydrogen peroxide on cytosolic Ca^<2+> homeostasis in rat pancreatic β-cells"Cell Struc Func. 25・3. 187-193 (2000)
• [文献書誌] Koriyama, N.: "PIP_2 and ATP cooperatively prevent cytosolic Ca^<2+>-induced modification of ATP-sensitive K^+ channels in rat pancreatic β-cells"Diabetes. 49・11. 1830-1839 (2000)
• [文献書誌] Miyamura, A.: "On the mechanism of ADP-induced alteration of sulfonylurea sensitivity in cardiac ATP-sensitive K^+ channels"Br J Pharmacol. 130・6. 1411-1417 (2000)
• [文献書誌] 加計正文: "Annual Review 内分泌・代謝、インスリン分泌の分子機構"中外医学杜. 294 (2002)