| 研究課題/領域番号 |
12671124
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
黒木 昌寿 自治医科大学, 医学部, 助教授 (90215096)
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| 研究分担者 |
安 隆則 自治医科大学, 医学部, 助手 (40265278)
上羽 洋人 自治医科大学, 医学部, 助手 (80316546)
川上 正舒 自治医科大学, 医学部, 教授 (40161286)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| キーワード | 低酸素 / VEGF / NADPHオキシターゼ / 活性酸素 / 一酸化炭素 / ミトコンドリア電子伝達系 / 一酸化窒素合成酵素 |
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| 研究概要 |
貧血症や虚血性疾患では、生体は赤血球系増殖因子のエリスロポエチンや血管新生因子である血管内皮増殖因子(VEGF)の産生増加により造血や血管新生を促進し低酸素状態に対応している。一方、固形癌や糖尿病網膜症では、虚血(低酸素)に陥った組織で誘導される新生血管が癌組織の増大や網膜増殖膜の増生を促進させ病変の悪化を招く。しかし、このような低酸素すなわち酸素濃度を関知する機構やその細胞内情報伝達機構の詳細については未だ明らかにはなっていない。そこで本研究では、酸素センサーやそれに続く細胞内情報伝達系の解明を目的とし研究を行った。
本研究の結果から、低酸素刺激により細胞内の酸化ストレスが増加しこれがセカンドメッセンジャーとしてVEGF遺伝子などの低酸素誘導遺伝子の発現を誘導する可能性が示唆された。また、NOが低酸素刺激の負のセカンドメッセンジャーとして働くことも明らかとなった。このことから、細胞の酸素センサーとしては酸化ストレス産生機構とNO産生機構(NOS)が同時に作用している可能性がある。細胞内酸化ストレス産生機構としてNADPHオキダーゼはその可能性が否定されたが、アラキドン酸代謝経路やミトコンドリア電子伝達系は部分的にではあるが関与していることが明らかとなった。しかし、これらがどのように酸素濃度を感知するかについては本研究では明らかにすることはできなかった。酸素渡度を感知するためには、酸素分子とそのセンサーとの結合が必要と考えられる。このような観点から酸素結合能を有するヘム蛋白質を含有するものがセンサーである可能性が高い。また、本研究で明らかとなったように、細胞内のATP含量が酸素濃度センサーとして働き、細胞膜やミトコンドリア膜に存在するK-ATPチャンネル活性の変化が遺伝子発現に関与する可能性もある。
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