癌抑制遺伝子vHLを用いた膵癌遺伝子治療

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671132
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小林 正伸 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (80241321)
• 研究分担者: 王 景信 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 日本学術振興会・外国人特別研究員 ; 加藤 紘之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80002369)
• キーワード: 膵癌 / 遺伝子解析 / vHL / HIF-1α / 遺伝子治療

研究概要

膵癌に対する有効な遺伝子治療を開発することを目的として,以下の研究を行った.まず,腎癌の原因であるvHLの異常が膵癌においても効率に変異または発現低下していることを突き止めた.一方,膵癌の特徴である低酸素下での適応能を高める遺伝子として,HIF-1αに着目した.HIF-1αは膵癌細胞株の75%で環境要因に非依存性に発現していることが示された.これらの因子について,膵癌細胞の生存,増殖に対する重要性を調べることによって,膵癌に対する新たな遺伝子治療の可能性を模索した.vHLの膵癌における役割は不明であった.しかしながら,HIF-1αの発現は膵癌細胞において低酸素下および低グルコース環境下における細胞死の誘導に対して抵抗性を増強することが明かとなった.更にHIF-1α低発現株にHIF-1αを遺伝子導入するとヌードマウス皮下移植モデルにおいて増腫瘍性が上昇することが明らかになった.さらに低酸素下代謝制御遺伝子であるGlut1あるいはaldolaseAの発現がHIF-1αの発現によって増加することが判明した.これらの結果より,膵癌細胞においてHIF-1αの持続的発現が低酸素,低栄養下における腫瘍増殖に重要な役割を占めていることが判明し,膵癌遺伝子治療における有用な標的遺伝子となることが示唆された.

研究成果

• [文献書誌] Takeuchi M: "The dominant negative H-ras mutant, N116Y, suppresses growth of metastatic human pancreatic cancer cells in the liver of nude mice"Gene Ther.. 7(6). 518-526 (2000)
• [文献書誌] Oshikiri T: "RCAS1 as a tumour progression marker : an independent negative prognostic factor in gallbladder cancer"Br J Cancer. 85(12). 1922-1927 (2001)
• [文献書誌] Nakakubo Y: "The prognostic significance of RCAS1 expression in squamous cell carcinoma of the oesophagus"Cancer Lett. 177(1). 101-105 (2002)
• [文献書誌] Kato K: "Over-expression of caveolin-1 in esophageal squamous cell carcinoma correlates with lymph node metastasis, and pathologic stage"Cancer. (In press). (2002)
• [文献書誌] Suzuoki M: "RCAS1 expression as a prognostic factor after curative surgery for extrahepatic bile duct carcinoma"Ann Surg Oncol. (In press). (2002)
• [文献書誌] Hiraoka K: "High expression of tumor associated antigen RCAS1 in pancreatic ductal adenocarcinoma is a novel unfavrable prognostic marker"Int J Cancer. (In press). (2002)