多段階的癌血管新生シグナル伝達制御による特異的遺伝子治療の開発

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671164
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 田中 真二 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (30253420)
• 研究分担者: 島田 光生 九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (10216070)
• キーワード: Angiopoietin / Tie2 / hepatocellular carcinoma / angiogenesis / vascular endothelial cell / シグナル伝達

研究概要

癌進展には血管新生が必要不可欠であることが従来より指摘されてきたが、各癌種におけるのターゲット分子の解明が必要である。我々は多血管性肝癌の高発現遺伝子としてTie2リガンドAngiopoietin-2をクローニングし、動物モデルを用いてその血管新生への関与を証明した(Tanaka et al.J Clin Invest1999)。本研究では、まずTie2を発現している血管内皮細胞HUVECにAngiopoietin-2発現ベクターを導入し、Ang2-HUVEC細胞を作製した。Ang2-HUVEC細胞ではTie2が恒常的にリン酸化され、Tie2とp85PI3K,Grb7との結合が増強していた。さらにAng2-HUVEC細胞は空ベクターを導入したmock-HUVEC細胞に比べ、細胞増殖能には変化がなかったがアポトーシス抵抗性を獲得していた。Ang2シグナル伝達系はsoluble Tie2遺伝子導入により抑制された。さらにsoluble Tie2は肝細胞癌のin vivo増殖を強力に抑制することが示された。次に、我々は新規血管新生関連因子CCNファミリーに属する新しい癌特異的遺伝子CCN-Vをクローニングし(GenBank登録AB034122)、CCN-VがHUVEC細胞の浸潤能を増強することを見い出している(投稿準備中)。現在、このCCN-Vのdominant negative mutantを作製し、血管新生への抑制効果を解析している。本研究により血管内皮細胞におけるシグナル伝達の制御メカニズムを明らかとする重要な成果が得られた。

研究成果

• [文献書誌] Tanaka S, et al.: "Expression and anti-tumor effects of TRAIL in human cholangiocarcinoma."Hepatology. 32(3). 523-527 (2000)
• [文献書誌] Tanaka S, et al.: "Grb7 signal transduction protein mediates metastatic progression of esopahgeal carcinoma."Journal of Cellular Physiology. 183(3). 411-415 (2000)
• [文献書誌] Tanaka S, et al.: "A dominant negative mutation of transforming growth factor-beta receptor type II in microsatellite stable oesophageal carcinoma."British Journal of Cancer. 82(9). 1557-1560 (2000)
• [文献書誌] Tanaka S, et al.: "A novel isoform of human fibroblast growth factor 8 is induced by androgens and associated with progression of esophageal carcinoma."Digestive Diseases and Sciences. (in press).
• [文献書誌] 田中真二 他: "癌転移に関する新しい食道癌分子標的のクローニング"日本消化器外科学会誌. 33(4). 529-532 (2000)
• [文献書誌] 田中真二: "APC/beta-カテニンシグナルを制御する新しいヒト食道癌frizzled遺伝子の発見"福岡医学雑誌. 91(3). 67-69 (2000)