食道癌放射線治療法におけるCDC25BによるG2/M期及びアポトーシス制御

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671223
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 塩崎 均 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70144475)
• 研究分担者: 藤原 義之 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40314330) ; 矢野 雅彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70273646) ; 井上 雅智 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (80232560) ; 福地 成晃 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 有吉 秀男 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60294055)
• キーワード: CDC25B / 食道癌 / 放射線照射 / 細胞周期 / チェックポイント / G2 / M期停止 / アポトーシス / P53

研究概要

1)進行食道癌に対する術前治療として放射線照射施行した47症例において、放射線感受性と細胞周期調節蛋白との関連を詳細に検討した。放射線照射にて腫瘍が消失した14例中6例(46%)、腫瘍が残存した23例中2例でCDC25Bの過剰発現を認めた。また、P53も有意な放射線感受性因子であるが、CDC25BとP53の発現に有意な相関は見られず、両者は独立した制御を受けていると考えられた(論文発表済み)。今後はCDC25BとP53による感受性予測をprospectiveに行い、さらに症例数を増やして予後因子としての意義を確立する予定である。
2)食道癌培養細胞株TE-8にMMTVpromoterに接続したCDC25B1を強制発現させ、放射線感受性を検討した。CDC25B発現株とvector controlは放射線非照射時は細胞増殖、細胞周期、アポトーシスに差を認めなかった。TE-8は変異型p53を有するので放射線照射にてG1期停止は起こさないが、強いG2/M期停止を起こし、それに続いてアポトーシスが誘導される。CDC25B発現株とvector controlに比べてG2/M期停止が少なく、逆にアポトーシスが増大していた。現在このメカニズムを解析中である。
3)G2/M期停止を回避することにより放射線感受性を増大する薬剤として最も有名なのはカフェインである。カフェインを投与することによりG2/M期停止の割合は著明に減少したが、アポトーシスの増大は見られなかった。放射線照射と同様にG2/M期停止とアポトーシスを誘導するCDDPに対してもカフェインの作用は同様であった。

研究成果

• [文献書誌] Miyata H.,Doki Y., et al.: ""CDC25B and p53 are independently implicated in radiarion sensitivity for human esophageal cancers.""Clinical Cancer Research. 6. 4859-4865 (2000)
• [文献書誌] Shamma A.,Doki Y.,Shiozaki H., et al.: "Loss of p27KIP1 expression predicts poor prognosis in patients with esophageal squamous cell carcinoma"Oncology. 58. 152-158 (2000)
• [文献書誌] Shamma A.,Doki Y.,Shiozaki H., et al.: "Cyclin D1 overexpression in esophageal dysplasia : a possible biomarker for carcinogenesis of esophageal squamous cell carcinoma"Int J Oncol. 16. 261-266 (2000)
• [文献書誌] Shamma A.,Yamamoto H.,Doki Y., et al.: "Up-regulation of cyclooxygenase-2 in squamous carcinogenesis of the esophagus"Clin Can Res. 6. 1229-1238 (2000)
• [文献書誌] Shiozaki H.,Doki Y., et al.: "Clinical application of malignancy potential grading as a prognostic factor of human esophageal cancers"Surgery. 127(5). 552-561 (2000)
• [文献書誌] Yano M.,Shiozaki H.,Doki Y., et al.: "Squamous cell carcinoma of the esophagus infiltrating the respiratory tract is less sensitive to preoperative concurrent radiation and chemotherapy"J Am Coll Surg. 191(6). 626-634 (2000)