| 研究課題/領域番号 |
12671273
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
船橋 公彦 東邦大学, 医学部, 講師 (90297698)
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| 研究分担者 |
有田 通恒 東邦大学, 医学部, 助手 (80307719)
逸見 仁道 東邦大学, 医学部, 助教授 (90165514)
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| キーワード | ミスマッチ修復遺伝子 / hMLH1遺伝子 / 大腸癌 / 薬剤耐性 / 化学療法剤 / 細胞株 |
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| 研究概要 |
消化器癌、特に大腸癌の発癌機構には多くのがん遺伝子やがん抑制遺伝子の異常の累積が重要な役割を演じている。遺伝子異常の蓄積を誘発する機構の1つとしてDNA mismatch repair(MMR)systemの欠損が知られており、ヒトMMR遺伝子はこれまでにhMLH1やhMSH2など7種が報告されている。また、MMR欠損細胞はシスプラチン(CDDP)などの化学療法剤にlow levelの抵抗性を示すことが知られている。しかしながら、大腸癌の化学療法に用いられる多くの抗癌剤に対するMMR欠損腫瘍の感受性並びに化学療法後のMMR欠損腫瘍の出現頻度やどのような化学療法剤によって誘起されるのかは不明である。そこで、本年度はMMR欠損細胞が大腸癌治療に用いられる化学療法剤にどのような感受性を示すかを中心に以下の検討を行った。
1)MMR欠損細胞の薬剤感受性
ヒト大腸癌由来細胞株HCT116およびHCT116+ch3を用いたクロノジェニックアッセイを行い、大腸癌に多用される化学療法剤の細胞毒性を比較した。その結果、5-FUやtegafurといった代謝拮抗薬やカンプトなど多くの抗癌剤に対し、MMR欠損細胞が抵抗性を示すことが明らかとなった。
2)高感受性の作用機作
MMR欠損細胞が高感受性を示すDNA polymerase阻害剤の作用機作の解明を行ったところ、これら阻害剤はMMR欠損細胞のapoptosisを選択的に誘導することが判明した。
3)薬剤の迅速なスクリーニング系の開発
感受性試験の迅速化を図るため、GFP標識細胞の樹立に取り組んでいるが、現在のところ樹立には至っていない。
4)臨床検体におけるMMR蛋白の有無の検討
大腸癌患者の腫瘍組織の免疫組織化学染色を行い、現在までに数例の非染色検体を見いだしている。これらの症例について、治療歴など詳細については検討中である。
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