TNFファミリー遺伝子発現による抗原提示能の強化を利用した肺癌に対する遺伝子治療

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671337
• 研究機関: 千葉県がんセンター
• 研究代表者: 越川 信子 千葉県がんセンター, 研究局・病理研究部, 研究員 (90260249)
• 研究分担者: 藤澤 武彦 千葉大学, 医学部・肺癌研究施設, 教授 (80110328) ; 飯笹 俊彦 千葉大学, 医学部・肺癌研究施設, 助手 (10272303) ; 田川 雅敏 千葉県がんセンター, 研究局・病理研究部, 部長 (20171572)
• キーワード: 遺伝子治療 / CD40リガンド / 肺がん / 肺転移 / 抗原提示

研究概要

細胞性免疫の主体を担うキラーT細胞を誘導するにはまず、抗原提示細胞の活性化が必要であり、抗原提示細胞上のCD40分子が、そのリガンドであるCD40 ligandによって刺激されることが不可欠である。そこで本研究では、まずCD40 ligand遺伝子をマウス肺がん細胞A11とP29に導入して、抗腫瘍効果が惹起されるかどうかを検討した。その結果(1)CD40 ligand遺伝子導入腫瘍を同系マウスの皮下に接種した場合、2種類の細胞とも腫瘍の増大が著明に抑制され、また肺転移数が減少した。(2)A11細胞はCD40陽性で、P29細胞はCD40陰性であるが、可溶性のCD40 ligandによる刺激にこの2種の細胞とも反応せず、また遺伝子導入細胞の増殖、運動能、浸潤能等は親株のそれと同一であった。(3)一部のマウスでは、CD40 ligand遺伝子導入腫瘍を拒絶したが、これらのマウスには腫瘍特異的免疫応答が成立していた。(4)腫瘍組織を病理学的に検討しても、遺伝子導入腫瘍と親株腫瘍の間に大きな差はなく、両者の腫瘍由来のmRNAを用いたRT-PCRの結果でも、IP-10,MCP-3遺伝子等のケモカイン遺伝子の発現に差はなかった。現在のところ、CD40 ligand遺伝子発現による抗腫瘍の機序は明確ではない。しかし、CD40陽性細胞の分布がB細胞と樹状細胞に限定されることから、抗原提示機能の増強が重要な役割を果たしていると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Miyauchi,M.,Tagawa,M. et al: "Expression of herpes simplex virus-thymidine kinase gene controlled by a promoter region of the midkine gene confers selective cytotoxicity to ganciclovir in human carcinoma cells."Int J Cancer. 91. 723-727 (2001)
• [文献書誌] Tasaki,K.,Tagawa,M. et al: "Protective immunity is induced in murine colon carcinoma cells by the expression of interleukin-12 or interleukin-18, which activate type 1 helper T cells."Cancer Gene Ther. 7. 247-254 (2000)
• [文献書誌] Kawamura,K.,Tagawa,M. et al: "Transduction of the human deoxycytidine kinase gene in rodent tumor cells induces in vivo growth retardation in syngeneic hosts."Cancer Lett. 156. 151-157 (2000)
• [文献書誌] Namba,H.,Tagawa,M. et al: "Treatment of rat experimental brain tumor by herpes simplex virus thymidine kinase gene-transduced allogeneic tumor cells and ganciclovir."Cancer Gene Ther. 7. 947-953 (2000)
• [文献書誌] Kawamura,K.,Tagawa,M. et al: "Expression of Escherichia coli uracil phosphoribosyltransferase gene in murine colon carcinoma cells augments the antitumoral effect of 5-fluorouracil and induces protective immunity."Cancer Gene Ther. 7. 637-643 (2000)
• [文献書誌] Koshikawa,N.,Tagawa,M. et al: "Therapeutic efficacy of the suicide gene driven by the promoter of vascular endothelial growth gene against hypoxic tumor cells."Cancer Res. 60. 2936-2941 (2000)