骨破壊性疾患における細胞内シグナルの解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671397
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 仲村 一郎 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30323596)
• 研究分担者: 織田 弘美 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (60101698) ; 田中 栄 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50282661)
• キーワード: 破骨細胞数 / TRAF6

研究概要

本年度は破骨細胞分化、活性化に重要な役割を果たすRANKL-RANK系においてRANKの下流で働くシグナル伝達分子であるtumor necrosis factor receptor-associated factor(TRAF)6の働きについて検討した。TRAF6ノックアウトマウスにおいては破骨細胞の分化異常が存在し、骨組織の破骨細胞数が著しく減少し、大理石骨病様の病態を示す。このとき破骨細胞前駆細胞におけるRANKL誘導性のMAPキナーゼ活性化、NF-kB活性化が抑制されている。われわれは様々なTRAF6ミュータントを発現させることによってノックアウトマウス由来の破骨細胞前駆細胞異常のレスキューを試みた。その結果TRAF6のRINGフィンガードメインは破骨細胞分化には必須ではないが、骨吸収能の獲得に重要であることが明らかになった。今後RANKシグナルをさらに詳細に検討することにより骨吸収の調節が可能であると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Onodera S, Nishihira J, Iwabuchi K, Koyama Y, Yoshida K, Tanaka S, Minami A.: "Macrophage migration inhibitory factor up-regulates matrix metalloproteinase-9 and -13 in rat osteoblasts. Relevance to intracellular signaling pathways"Journal of Biological Chemistry. (In press).
• [文献書誌] Yamamoto A, Miyazaki T, Kadono Y, Takayanagi H, Miura T, Wakabayashi K, Nishina H, Katada T, Oda H, Hakamura K, Tanaka S.: "Requirement of Both NF- B and JNK Pathways for Osteoclastogenesis Induced by Receptor Activator of NF- B Ligand (RANKL)"Journal of Bone and Mineral Research. (In press).
• [文献書誌] Mochizuki T, Asai A, Saito N, Tanaka S, Katagiri H, Asano T, Nakane M, Tamura A, Kuchino Y, Kitanaka C, Kirino T: "Akt protein kinase inhibits non-apoptotic programmed cell death induced by ceramide"Journal of Biological Chemistry. 277. 2709-2797 (2002)
• [文献書誌] Kobayashi N, Kadono Y, Naito A, Matsumoto K, Yamamoto T, Tanaka S, Inoue J-1: "Segregation of TRAF6-mediated signaling pathways clarifies its role in osteoclastogenesis"EMBO Journal. 20. 1271-1280 (2001)
• [文献書誌] 田中 栄: "破骨細胞およびその前駆細胞への遺伝子導入"日本骨代謝学会雑誌. 19. 76-79 (2002)
• [文献書誌] 田中 栄: "破骨細胞機能制御におけるc-Srcシグナルの役割"医学のあゆみ. 198. 569-573 (2001)
• [文献書誌] 田中 栄(松本俊夫編): "新・分子骨代謝学と骨粗鬆症 「破骨細胞の機能とその調節」"メジカルレビュー社. 511 (2001)
• [文献書誌] 田中 栄(松本俊夫編): "新臨床医のための分子医学シリーズ 骨・軟骨代謝と注目の骨疾患 「炎症性疾患と骨」"羊土社. 179 (2002)