関節炎における関節破壊機序の解明とその予防-細胞蛋白及び遺伝子レベルでの解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671415
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 石川 齊 神戸大学, 医学部, 教授 (30107958)
• 研究分担者: 平田 総一郎 神戸大学, 医学部, 助教授 (80238360) ; 佐浦 隆一 神戸大学, 医学部, 助教授 (10252769)
• キーワード: 慢性関節リウマチ / β1-インテグリン / 接着分子 / 滑膜細胞 / マトリックスメタロプロテアーゼ / TIMP / VLA-5

研究概要

(1)慢性関節リウマチ(RA)のパンヌス先端部におけるマトリックスメタロプロテアーゼ産生に関与する接着分子の免疫組織学的検討
RA患者より採取した滑膜-軟骨境界部(パンヌス先端)におけるβ1インテグリン(VLA-4、VLA-5)とマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP-1、MMP-3)およびTIMP-1(Tissue inhibitor of metalloproteinase)の局在を免疫組織学的に検討したところ、滑膜細胞の軟骨基質に接する側にVLA-5が強く染色され、軟骨基質中のフイブロネクチンと細胞表面のVLA-5がパンヌスの浸潤に重要な役割を演じている可能性が示唆された。また、MMP-1、MMP-3はβ1インテグリンの局在と一致して滑膜細胞やパンヌス直下の軟骨細胞に強く局在していたが、TIMP-1は滑膜細胞あるいは軟骨細胞とも非常に弱い染色性を示した。すなわち、パンヌス先端部ではメタロプロテアーゼとTIMP-1の存在比のアンバランスからパンヌスの浸潤や軟骨破壊が進行する可能性が示唆された。
(2)炎症性サイトカインによるRA滑膜線維芽細胞表面の接着分子発現の調節と発現調節による関節破壊抑制に関する研究
RA滑膜線維芽細胞を炎症性サイトカインで刺激したところ、滑膜線維芽細胞とヒトマクロファージ細胞株U937との接着性は増加していた。このとき滑膜線維芽細胞上のICAM-1やVCAM-1の発現は刺激に応じて増強していたがVLA-5の発現は変化しなかった。すなわち、VLA-5は炎症性サイトカインによる量的調節を受けず、局所において細胞外基質と反応しパンヌスの接着、伸展そしてマトリックスメタロプロテアーゼ産生に重要な役割を演じている可能性が示された。滑膜細胞表面の接着分子の発現調節によるRAの治療戦略では、VLA-5に対しては抗体などを用いた直接的な機能抑制が重要であると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Ishikawa, H.: "An immunohistochemical and immunoelectron microscopic study of beta integrins (α4β1, α5β1) and matrix metalloproteinases expression in rheumatoid synovial pannus formation in rheumatoid arthritis"Bulletin of Health Sciences Kobe. 17. 23-33 (2001)
• [文献書誌] Saura, R.: "Inhibition of DNA duplication of rheumatoid synovial fibroblast by N'-[b-D-ribofuranosyl]-5-hydroxyimidazol-4-carboxamide, mizoribine"Bulletin of Health Sciences Kobe. 17. 35-41 (2001)
• [文献書誌] 石川 齊: "ムチランス型関節炎の定義と分類"関節外科. 20. 20-26 (2001)
• [文献書誌] 佐浦隆一: "ムチランス型関節炎の臨床的特徴"関節外科. 20. 48-58 (2001)
• [文献書誌] Ishikawa, H.: "Beta integrins (α4β1, α5β1) and matrix metalloproteinases expression in synovial pannus formation in rheumatoid arthritis"Bulletin of Health Sciences Kobe. 16. 21-30 (2000)
• [文献書誌] Saura, R.: "Effect of prostaglandin E2 and EP receptor agonists on cell proliferation and basic fibroblast growth factor synthesis of rheumatoid synovial fibroblasts in vitro"Bulletin of Health Sciences Kobe. 16. 1-10 (2000)