卵巣癌癌性腹膜炎に対する化学療法誘導アポトーシスを介した遺伝子治療の試み

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12671600
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 紀川 純三 鳥取大学, 医学部, 助教授 (00177784)
• 研究分担者: 寺川 直樹 鳥取大学, 医学部, 教授 (90163906) ; 板持 広明 鳥取大学, 医学部・附属病院, 助手 (20314601) ; 金森 康展 鳥取大学, 医学部, 助手 (70283984)
• キーワード: p53 / 遺伝子治療 / 癌性腹膜炎

研究概要

臨床検体を用いたp53遺伝子異常の検索で,卵巣癌においては高頻度にp53遺伝子異常がみられ,再発癌ではp53遺伝子異常の頻度がさらに増加することが示され,抗癌剤によるアポトーシスの多くはp53依存性に誘導されることを明らかにした.野生型p53遺伝子組換えアデノウイルスベクター(AxCAp53)を新たに作製し,その導入によるp53遺伝子欠失上皮性卵巣癌細胞のCDDP感受性増強作用を見出した.
CDDP耐性移植卵巣癌においてもp53遺伝子導入はCDDPのアポトーシス誘導を増強し,著明な腫瘍増殖抑制効果を示したことから,p53遺伝子導入による薬剤耐性克服の可能性が示唆された.次に,癌性腹膜炎に対するp53遺伝子導入とCDDPとの併用効果について検討した.p53遺伝子欠損卵巣癌株HRA細胞を腹腔内に移殖したSCIDマウスを癌性腹膜炎腹膜炎モデルとした.Adexp53を用いてp53遺伝子を導入し,CDDP単独投与群,p53遺伝子導入群,p53遺伝子導入とCDDPとの併用群の3群に分けて生存率をカプランマイヤー法により算出比較した.無治療コントロールではすべて移植後14日以内に死亡した.CDDP単独投与群の平均生存期間は17日,p53遺伝子導入単独群では16日であった.一方,併用群では,20日での生存率は50%を示し,有意に良好な予後が得られた.以上の成績から,p53遺伝子導入はCDDP感受性を増強させ,上皮性卵巣癌の予後改善に有効であることが示唆された.本成績は今後の卵巣癌に対する遺伝子治療の方向性を示すものと考えられた.

研究成果

• [文献書誌] Takahashi M: "Alteration of telomerase activity in ovarian cancer after chemotherapy."Gynecol Obstet invest. 49. 204-208 (2000)
• [文献書誌] Irie T: "Alteration of p53 gene status affects outcome of patients with recurrent ovarian cancer."Oncology. 58. 237-241 (2000)
• [文献書誌] Takahashi M: "Sensitivity to paclitaxel is not related to p53-dependent apoptosis in ovarian cancer cells."Eur J Cancer. 36. 1863-1868 (2000)
• [文献書誌] Shimada M: "Mechanism of the combination effect of wild-type TP53 gene transfection and cisplatin treatment for ovarian cancer xenografts."Eur J Cancer. 36. 1869-1875 (2000)
• [文献書誌] Kamazawa S: "Cellular efflux pump and interaction between cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer cells."Oncology. 59. 329-335 (2000)
• [文献書誌] Kanamori Y: "Correlation between loss of PTEN expression and Akt phosporylation in endometrial carcinoma."Clin Cancer Res. (in press).
• [文献書誌] Kigawa J: "Cancer gene therapy : Past achievement and future challenges, edited by Habibu K."Plenum Publishers, New York. 8 (2000)