| 研究概要 |
新たな核内レセプターPregnane X Receptor(PXR)は,リガンドとして複数のステロイドホルモンProgesterone, Dexamethasone, Pregnenolonの他に薬剤などのxenobioticsが知られxenobiotics受容体の一つと考えられている.この受容体の標的遺伝子としては様々な薬剤や内因性のステロイドホルモンを代謝する酵素(CYP3A)が報告されており,PXRを介した新たなステロイドやxenobioticsの代謝調節機構の存在が示唆されている.
本年度は,PXRの組織特異性と高ステロイドホルモン状態である妊娠中のPXR及びtarget geneであるcytochrome P450の発現について検討した.RT-PCR法にて各組織における発現を検討すると、肝、腸管の他に卵巣、子宮、胎盤でも発現を認めた.PXR発現ベクターとリポーターベクターを培養細胞に発現させ,転写活性を測定し、核内レセプターの転写調節に重要なcoactivatorとPXRの結合をtwo-hybrid systemで検討したところ、比較的高濃度のリガンドの存在下でPXRを介した転写活性を誘導し、coactivator蛋白と結合した.この濃度は高ステロイドホルモン状態である妊娠後期の母体血清中のプロゲステロン濃度にほぼ匹敵していた.次に妊娠中のPXR及びCYP3A1の発現の変化を検討したところ母体血清中のステロイドホルモンが増加する妊娠後期にかけて母体肝臓での発現は次第に増加し,産後急速に非妊娠時のレベルまで戻った.PXR-CYP3A系が高ステロイドホルモン状態である妊娠中のステロイドホルモン調節機構の一役を担っている可能性が示唆された.
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