| 研究概要 |
中脳黒質ドパミンニューロンの保護および機能維持に寄与する因子を同定することを目的として、脳切片培養を用いて検討を行った。1.中脳切片内のドパミンニューロンは、線条体と共培養するとNMDAやNOドナーの毒性に対する抵抗性を獲得した。中脳単独培養ではNMDAによって惹起されるドパミンニューロン死がNO合成酵素阻害薬によって抑制された。ドパミンニューロンにおけるONOO^-の生成量は、中脳-線条体共培養と比較して中脳単独培養においてより高レベルであった。また線条体と共培養した中脳組織は単独で培養したものよりも高いsuperoxide dismutase (SOD)活性とCu, Zn-SODタンパクレベルを有していた。従って、標的組織である線条体との相互作用は中脳組織のSODレベルの増加をもたらし、これが興奮毒性に対するドパミンニューロンの抵抗性獲得に寄与していることが示唆された。2.中脳切片をL型Ca^<2+>チャネル阻害薬あるいは電位依存性Na^+チャネル阻害薬の存在下で培養すると、ドパミンニューロン数が顕著に減少することを見出した。この作用はcyclic AMPレベルを増大させる処置によって抑制されたことから、自発的神経活動とそれに伴う細胞内へのCa^<2+>流入がcyclic AMP産生を介する機序によってドパミンニューロンの維持に寄与していることが示唆された。3,σ受容体リガンドの性質を有する一連の化合物が、NMDA受容体機能を調節することによってドパミンニューロンにおける興奮毒性の発現を顕著に抑制することを見出した。以上の知見は中脳ドパミンニューロンの内因性保護機構の一端を明らかにし、パーキンソン病の新たな予防・治療戦略の確立に寄与するものである。
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