2000 年度実績報告書

接着斑キナーゼ分子を介するシグナル伝達とその抗アポトーシス作用の解析

研究課題

研究課題/領域番号	12672118
研究機関	共立薬科大学
研究代表者	笠原忠共立薬科大学, 薬学部, 教授 (60049096)
研究分担者	横田恵理子共立薬科大学, 薬学部, 助手 (10222457) 園田よし子共立薬科大学, 薬学部, 助教授 (30050743)
キーワード	アポートシス / シグナル伝達機構 / 酸化ストレス / 接着斑キナーゼFAK / 抗アポートシス作用 / アポトーシス誘導阻止因子 / アデノウイルスベクター / 薬剤耐性機構
研究概要	アポートシスに至るシグナル伝達機構の解析は正常ならびにがん細胞増殖制御の重要な課題であり,我々はこれまで単球と内皮細胞や腫瘍細胞と接着によるサイトカイン産生やアポートシス誘導を見い出し,その関与分子を明らかにしてきた.我々はすでに,酸化ストレスや抗がん剤によるアポートシスの誘導の際,接着斑キナーゼp125FAKがチロシンリン酸化されることを見い出し,この分子が抗アポートシス作用に重要な役割を持つことを明らかにしてきた(Sonoda ら,J Biol Chem 1999). 本年度は,1.FAKの抗アポトシース経路の1つとして,FAKからAkt/PKB→NF-kB活性化→アポトーシス誘導阻止因子(LAP)ファミリー誘導の経路もあることを,ヒトグリオーマT98G細胞系で見い出した.2.さらに,FAKの抗アポートシスにおける役割を明らかにするために,FAK関連遺伝子の過剰発現系の樹立が必須と考え,解析をめざした.本来,FAK発現はほとんどみられないHL-60にFAK遺伝子を導入して,安定導入株を得ると共に,アデノウイルスベクター(FAK-AxCA)を構築して,T98G細胞での高発現系を作成した.3.FAK高発現系でのアポトーシス耐性を検討したところ,酸化ストレス(過酸化水素〜1mM)や抗がん剤(エトポシド)によるアポートシスに高度耐性を示すことがわかった(Sonodaら,JBiol Chem2000).4.一方,Y397F変異FAK遺伝子を導入することにより,逆にアポトーシスを誘導することが分かり,397チロシン残基の重要性を指摘した。以上のような,アポトーシス耐性機序の解析は,がん化学療法で問題となる薬剤耐性機構を明らかにする上でも極めて重要であると考える.

研究成果

(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] Funakoshi M et al.: "Differential involvement of p38 mitogen-activated protein kinase and phosphatidyl inositol 3-kinase in the IL-1-mediated NF-kB"Int J Immunopharmcol. (in press). (2001)
[文献書誌] Matsui S et al.: "U73122 inhibits the dephosphorylationa dn traslocation of cofilin in activated macrophage-like U937 cells."Cell Signalling. (in press). (2001)
[文献書誌] Sonoda Y et al.: "FTY72O,a novel immunosuppressive agent, induces apoptosis in human glioma cells."Biochem Biohpys Res Commun. 281:2. 282-288 (2001)
[文献書誌] Sonoda Y et al.: "Anti-apoptotic role of focal adhesion kinase (FAK) : Induction of Inhibitor-of-Apoptosis Proteins and Apoptosis Suppression by the Overexpression of FAK ina"J Biol Chem. 275:5. 16309-16315 (2000)
[文献書誌] Adashi R et al.: "Nitric oxide induces chemotaxis of neutrophil-like HL-60 cells and traslocation of cofilin to plasma membranes."Int J Immunopharmcol. 22:11. 855-864 (2000)
[文献書誌] Tajima J et al.: "Establishment and usefulness of an anti-human CD57 IgGl monoclonal antibody."Immunol letters. 72:3. 159-162 (2000)
[文献書誌] 笠原忠: "免疫と炎症 (先端医学社,Vol8(4))"炎症細胞に働くサイトカイン:最近の知見. 376-383 (2000)
[文献書誌] 笠原忠: "G.I.Research (先端医学社,Vol8(6))"炎症細胞とサイトカイン-炎症性腸疾患を中心に. 467-473 (2000)

2000 年度 実績報告書

接着斑キナーゼ分子を介するシグナル伝達とその抗アポトーシス作用の解析

研究代表者

笠原 忠 共立薬科大学, 薬学部, 教授 (60049096)

研究成果

[文献書誌] Funakoshi M et al.: "Differential involvement of p38 mitogen-activated protein kinase and phosphatidyl inositol 3-kinase in the IL-1-mediated NF-kB"Int J Immunopharmcol. (in press). (2001)

[文献書誌] Matsui S et al.: "U73122 inhibits the dephosphorylationa dn traslocation of cofilin in activated macrophage-like U937 cells."Cell Signalling. (in press). (2001)

[文献書誌] Sonoda Y et al.: "FTY72O,a novel immunosuppressive agent, induces apoptosis in human glioma cells."Biochem Biohpys Res Commun. 281:2. 282-288 (2001)

[文献書誌] Sonoda Y et al.: "Anti-apoptotic role of focal adhesion kinase (FAK) : Induction of Inhibitor-of-Apoptosis Proteins and Apoptosis Suppression by the Overexpression of FAK ina"J Biol Chem. 275:5. 16309-16315 (2000)

[文献書誌] Adashi R et al.: "Nitric oxide induces chemotaxis of neutrophil-like HL-60 cells and traslocation of cofilin to plasma membranes."Int J Immunopharmcol. 22:11. 855-864 (2000)

[文献書誌] Tajima J et al.: "Establishment and usefulness of an anti-human CD57 IgGl monoclonal antibody."Immunol letters. 72:3. 159-162 (2000)

[文献書誌] 笠原忠: "免疫と炎症 (先端医学社,Vol8(4))"炎症細胞に働くサイトカイン:最近の知見. 376-383 (2000)

[文献書誌] 笠原忠: "G.I.Research (先端医学社,Vol8(6))"炎症細胞とサイトカイン-炎症性腸疾患を中心に. 467-473 (2000)

2000 年度実績報告書

笠原忠共立薬科大学, 薬学部, 教授 (60049096)