腎不全に伴う異物排泄トランスポータの発現変動と薬物排泄機能低下との分子的相関解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12672152
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 齋藤 秀之 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40225727)
• 研究分担者: 増田 智先 京都大学, 医学研究科, 助手 (90303825)
• キーワード: 薬物トランスポータ / 腎排泄 / 有機イオン / 腎不全 / 薬物動態 / 遺伝子発現

研究概要

腎臓の有機イオン輸送システムは、毒素や異物の尿細管分泌を媒介する生体防御機構のひとつとして重要な役割を担うと共に、薬物体内動態制御過程として医薬品の有効性・安全性と密接に関連している。特に尿細管上皮細胞に発現する有機アニオントランスポータと有機カチオントランスポータは、血液中のイオン性薬物の上皮細胞への取り込み、細胞内から管腔中への分泌を司ることにより効率的な異物解毒を営んでいる。慢性腎不全時には、腎排泄型薬物の尿細管分泌が著明に低下することが明らかにされているが、その分子的機序や変動要因については不明である。本研究では、腎疾患モデル動物における尿細管有機イオントランスポータ群の発現変動を比較精査し、薬物排泄機能低下との相関ついて解析を実施した。
5/6腎摘出術により腎不全を発症したラット腎において、有機アニオントランスポータOAT-K1及びOAT-K2の遺伝子発現量は、いずれも模擬処置ラットと比較して処置2週以降顕著に低下していた。OAT-K1及びOAT-K2の共通の基質薬物であるメトトレキサートの体内動態についてラットin vivoにおける検討を加えた結果、メトトレキサートの血中濃度は、模擬処置ラットと比較して5/6腎摘出ラットにおいて顕著に上昇しており、腎クリアランスの低下と相関することが示唆された。さらに、模擬処置ラットではフォリン酸(ロイコボリン)併用投与によってメトトレキサートの血中濃度の低下並びに腎クリアランスの増大効果が観察されたのに対し、5/6腎摘出ラットでは、フォリン酸併用投与による影響は認められなかった。従って、OAT-K1及びOAT-K2が尿細管上皮細胞に蓄積したメトトレキサートと尿細管管腔中に存在するフォリン酸との交換輸送を媒介することにより、メトトレキサートの尿細管分泌を促進させること、すなわちメトトレキサート/フォリン酸救援療法時における輸送タンパクであることが示唆された。
これらの結果は、腎不全に伴う薬物トランスポータ発現量の変動を数値化解析することによって、薬物腎排泄動態の定量的予測・評価法の確立に有用な基盤情報を提供すると考える。

研究成果

• [文献書誌] Inui K: "Cellular and molecular aspects of drug transport in the kidney"Kidney Int.. 58・3. 944-958 (2000)
• [文献書誌] Takeuchi A: "Trans-stimulation effects of folic acid derivatives on methotrexate transport by rat renal organic anion transporter, OAT-K1"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 293・3. 1034-1039 (2000)
• [文献書誌] Uwai Y: "Interaction and transport of thiazide diuretics, loop diuretics, and acetazolamide via rat renal organic anion transporter rOAT1"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 295・1. 261-265 (2000)
• [文献書誌] Uwai Y: "Interaction between methotrexate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in organic anion transporter"Eur.J.Pharmacol.. 409・1. 31-36 (2000)
• [文献書誌] Uwai Y: "Inhibitory effect of anti-diabetic agents on rat organic anion transporter rOAT1"Uwai Y. 398・2. 193-197 (2000)
• [文献書誌] Urakami Y: "Hormonal regulation of organic cation transporter OCT2 expression in rat kidney"FEBS Lett.. 473・2. 173-176 (2000)
• [文献書誌] Terada T: "Functional expression of novel peptide transporter in renal basolateral membranes"Am.J.Physiol.Renal Physiol.. 279・5. F851-F857 (2000)
• [文献書誌] Terada T: "Structural requirements for determining the substrate affinity of peptide transporters PEPT1 and PEPT2"Pflugers Arch.. 440・5. 261-265 (2000)
• [文献書誌] Terada T: "N-terminal halves of rat H+/peptide transporters are responsible for their substrate recognition"Pharm.Res.. 17・1. 15-20 (2000)
• [文献書誌] Inui K: "Physiological and pharmacological implications of peptide transpsorters, PEPT1 and PEPT2"Nephrol.Dial.Transplant.. 15・suppl6. 11-13 (2000)
• [文献書誌] Sugawara-Yokoo M: "Differential localization of organic cation transporters rOCT1 and rOCT2 in the basolateral membrane of rat kidney proximal tubules"Histochem.Cell Biol.. 114・3. 175-180 (2000)
• [文献書誌] Saito H: "Control and Diseases of Sodium Dependent Transport Proteins and Ion Channels"Elsevier Science. 440 (2000)
• [文献書誌] 齋藤秀之: "月刊薬事臨時増刊号:医薬品適正使用のための臨床薬物動態"じほう. 834 (2000)
• [文献書誌] 齋藤秀之: "月刊薬事臨時増刊号:薬物治療の患者個別化へのアプローチ"じほう. 422 (2001)