腎不全に伴う異物排泄トランスポータの発現変動と薬物排泄機能低下との分子的相関解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12672152
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 齋藤 秀之 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40225727)
• 研究分担者: 増田 智先 京都大学, 医学研究科, 助手 (90303825)
• キーワード: 薬物トランスポータ / 賢排泄 / 有機イオン / 腎不全 / 薬物動態 / 遺伝子発現

研究概要

腎臓の有機イオントランスポータ群は、異物の尿細管分泌を媒介する生体防御機構のひとつとして重要な役割を担うと共に、薬物体内動態制御過程として医薬品の有効性・安全性と密接に関連している。慢性腎不全時には、腎排泄型薬物の尿細管分泌が低下することが明らかにされているが、その分子的機序や変動要因については不明である。本研究では、腎疾患モデル動物における尿細管有機イオントランスポータ群の発現変動を比較精査し、薬物排泄機能低下との相関ついて解析を実施した。
P-アミノ馬尿酸(PAH)またはシメチジンを模擬処置ラット並びに5/6腎摘出ラットに瞬時投与した後の組織取り込みクリアランスを算出した結果、5/6腎摘出ラットにおけるPAHの腎皮質並びに腎髄質への移行速度は、模擬処置群と比較して有意な変化を示さなかった。一方、5/6腎摘出ラットにおけるシメチジンの腎髄質部への移行速度は、模擬処置群の約40%にまで低下しており、腎髄質部における有機カチオントランスポータの機能的低下が示唆された。ウェスタンブロッティングを行った結果、5/6腎摘出ラット腎における有機アニオントランスポータrOAT1、rOAT3及び有機カチオントランスポータrOCTlの発現量は、模擬処置ラットと同程度であったが、腎髄質部に発現するrOCT2の発現量は著明な低下を示した。
以上の結果から、慢性腎不全の進展に伴ってrOCT2の発現低下に伴うカチオン性薬物の腎クリアランス低下が明らかとなった。この要因として腎不全の進展に伴うテストステロン血中濃度の低下が示唆された。さらに、rOCT2がシメチジンの腎移行に対して主要な役割を担うことが示された。これらの結果は、腎不全に伴う薬物トランスポータ発現量の変動を数値化解析を基盤とした薬物腎排泄動態の定量的予測・評価法の確立に有用な情報を提供するものである。

研究成果

• [文献書誌] Motohashi H: "Gene expression levels and immunolocalization of organic anion transporters in the human kidney"J. Am. Soc. Nephrol.. 13・4(印刷中). (2002)
• [文献書誌] Yamaguchi H: "Pharmacokinetic role of P-glycoprotein in oral bioavailability and intestinal secretion of grepafloxacin in vivo"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 300・3. 1063-1069 (2002)
• [文献書誌] Okabe H: "Evaluation of increased bioavailability of tacrolimus in rats with experimental renal dysfunction"J. Pharm. Pharmacol.. 54・1. 65-70 (2002)
• [文献書誌] Urakami Y: "Distinct characteristecs of organic cation transporters, OCT1 an OCT2, in the basolateral membrane of renal tubules"Pharm. Res.. 18・11. 1528-1534 (2001)
• [文献書誌] Yamaguchi H: "Transport characteristics of grepafloxacin and levofloxacin in the human intestinal cell line Caco-2"Eur. J. Pharmacol.. 431・3. 297-303 (2001)
• [文献書誌] Takahashi K: "Upregulation of H+-peptide cotransporter PEPT2 in rat remnant kidney"Am. J. Physiol. Renal Physiol.. 281・6. F1109-F1116 (2001)
• [文献書誌] Fukatsu S: "Population pharmacokinetics of tacrolimus in adult recipients receiving living-donor liver transplantation"Eur. J. Clin. Pharmacol.. 57・6-7. 479-484 (2001)
• [文献書誌] Takeuchi A: "Multispecific substrate recognition of kidney-specific organic anion transporters OAT-K1 and OAT-K2"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 299・1. 261-267 (2001)
• [文献書誌] Takeuchi A: "Role of kidney-specific organic anion transporters in the urinary excretion of methotrexate"Kidney Int.. 60・3. 1058-1068 (2001)
• [文献書誌] Motohashi H: "Effects of tacrolimus and cyclosporin A on peptide transporter PEPT1 in Caco-2 cells"Pharm. Res.. 18・5. 713-717 (2001)
• [文献書誌] Ohnishi S: "Independent organic cation transport activity of Na+-L-carnitine cotransport system in LLC-PK1 cells"Am. J. Physiol. Renal Physiol.. 282・2. F273-F279 (2001)
• [文献書誌] 齋藤 秀之: "月刊薬事臨時増刊号:薬物治療の患者個別化へのアプローチ"じほう. 422 (2001)
• [文献書誌] 齋藤 秀之: "薬物代謝からみた肝・腎・心疾患患者への医薬品投与時の注意"医薬ジャーナル社. 78 (2001)