| 研究課題/領域番号 |
12672172
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
吉原 新一 広島大学, 医学部, 助教授 (00037607)
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| 研究分担者 |
山崎 和男 広島大学, 医学部, 教授 (00034017)
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| キーワード | 内分泌撹乱化学物質 / エストロゲン活性 / ヒトP450 / ラット肝S9 / 代謝的活性化 / ビスフェノールA / オクチルフェノール / ゲニステイン |
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| 研究概要 |
生体異物としての内分泌撹乱物質(Endocrine Disrupting Chemicals;EDCs)の生体影響を正しく評価するには、体内摂取後の肝ミクロソームのチトクロームP450(P450)に代表される異物代謝酵素による代謝変換に基づくエストロゲン活性の変動(活性化または不活性化)を考慮に入れなければならない。そこで本研究では日常摂取する可能性が高いと考えられるビスフェノールA(BPA)やアルキルフェノール類などの代表的な人工EDCsやダイゼイン、ゲニステインなどの植物エストロゲン類のエストロゲン活性に及ぼすヒトP450などによる代謝変換の影響を明らかにすることを目的とした。先ず、ラット肝S9(ミクロソーム+サイトソール)を酵素源とした予備的検討の結果、ヒトエストロゲン・レセプター遺伝子を導入した形質転換酵母を用いたレポーター・アッセイにおいてBPAのエストロゲン活性が代謝により増強されること、さらにその活性化にはP450源としてのミクロソーム以外にサイトソール画分も不可欠であることを見い出した。同様の活性化はヒト肝S9によっても認められたが、酵素源の調達のし易さなどの点から本年度は主にラット肝S9を用いた基礎的検討を行なった。その結果BPAの構造類似体であるビスフェノールBにおいても活性化が認められた。しかし、オクチルフェノールやノニルフェノールおよびエストラジオールにおいてはむしろ代謝的不活性化が観察された。一方、植物エストロゲンのグニステインでは不活性化が、またバイオカニンAでは活性化の傾向が認められた。これらの結果は各種EDCsのエストロゲン活性が動物肝酵素による代謝変換により大きく変動することを示すものである。そこで次年度は胎児肝を含むヒト肝酵素を用いてEDCsの代謝が及ぼすエストロゲン活性への影響を明らかにしたい。
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