高血糖による血管リモデリング修飾機構におけるアルドース還元酵素の関与

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12672209
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 東 洋 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教授 (20134736)
• 研究分担者: 辻井 俊彦 独協医科大学, 医学部, 助教授 (90217307)
• キーワード: アルドース還元酵素 / 内膜肥厚の増悪 / 内因性NOS阻害物質 / エンドセリン-1 / 高血糖 / 一酸化窒素 / ポリオール経路 / ソルビトール

研究概要

アロキサン(100mg/kg)一回静注12週後の高血糖ウサギと同容量の生食のみを静注した週齢の一致した対照ウサギとを用い、一側総頸動脈に内皮剥離術を施行した。4週経過後にウサギを屠殺し、以下の実験に供した。なお、アルドース還元酵素の選択的阻害剤であるフィダレスタットの影響を観察する場合には内皮剥離術施行1週前から4週後にわたる5週間、飲料水に混ぜて投与した(3mg/kg/220ml//day)。内皮剥離術施行4週後には明らかな内膜肥厚が観察され、この内膜肥厚は高血糖によって有意に増悪した。この増悪は再生内皮細胞中NOS阻害因子の蓄積促進、再生内皮細胞によるNO産生低下亢進ならびに血管壁エンドセリンの蓄積促進を伴っていた。また、腹部大動脈内皮細胞中ソルビトール含量は高血糖群において著明に増加していた。これら高血糖に伴う変化は何れもアルドース還元酵素の選択的阻害剤であるフィダレスタットによって抑制された。以上の事実から、アロキサン誘発高血糖ウサギでの内膜肥厚増悪にポリオール経路活性化の関与が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Goto M, Yamauchi Y, Azuma H: "Accelerated intimal hyperplasia with hyperglycemia and its modification by an aldose reductase inhibitor"Japanese Journal of Pharmacology. 85(Suppl.I). 60 (2001)
• [文献書誌] Beppu M, Obayashi S, Aso T, Goto M, Azuma H: "Endogenous nitric oxide synthase inhibitors in endothelial cell, endothelin-l within the vessel wall, and intimal hvperplasia in perimenopausal human uterine arteries"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39. 192-200 (2002)
• [文献書誌] Masuda H, Okuno T, Kihara K, Azuma H, Tsujii T: "Accumulated endogenous NOS inhibitors, decreased NOS activity and impaired cavernosal relaxation with ischemia"Japanese Journal of Pharmacology. 88(Suppl.I). 248 (2002)