脳梗塞進展における虚血・再潅流の重要性に関する薬理学的解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12672211
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 梅村 和夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40232912)
• 研究分担者: 池田 康彦 浜松医科大学, 医学部, 助手 (50293618) ; 近藤 一直 浜松医科大学, 医学部, 助教授 (90270983)
• キーワード: 虚血・再灌流 / 脳出血 / ヘパリン

研究概要

脳血管における虚血・再灌流が際限よく出現する動物モデルの報告はほとんどない。そこで我々はまず、そのモデルの開発に着手し成功した。我々の教室で開発した光像感反応を脳血管に応用しモデルを開発した。そのモデルを使用し、脳梗塞進展において虚血・再灌流がどのような役割をしているか検討した。まず、興味を持ったのは脳血栓および塞栓症の治療に多く用いられる抗血栓薬や血栓溶解薬は脳出血という予後に大きく影響をする副作用を有している。しかし、そのメカニズムは解明されておらず、予測は不可能である。また、その脳出血に虚血・再灌流が大きく関与していることは考えられているが、そのメカニズムは未だ不明である。そこで、抗血栓薬であるヘパリンによる脳出血がどのようなメカニズムで起こるかを検討した。ウサギ脳血栓モデルを作成した。そのモデルにヘパリンを投与すると脳出血が出現し、神経症候が悪化した。この状態にラジカルスカベンジャーを併用すると、ヘパリンによる脳出血が抑制され、梗塞症の縮小が認められた。この結果から、ヘパリンによる脳出血にラジカルが関与していることが示唆された。このモデルは、脳血管が血栓にて虚血・再灌流を繰り返すモデルであり、虚血・再灌流によりその下流にラジカルが産生され、それが脳出血を引き起こしたことが考えられる。ラジカルは、血管内皮を傷害し血管を破綻させて、脳出血を起こすことが考えられるが、それ以外のメカニズムも十分考えられさらなるメカニズムの解明が必要と思われる。

研究成果

• [文献書誌] Takamatsu H: "Detection of Reperfusion using positron emission tomography in a monkey model of cerebral ischemia"J. Nucl Med. 41. 1409-1416 (2000)
• [文献書誌] Kawano K: "ME3277, a GPIIb/IIIa antagonist reduces cerebral infarction without enhancing intracranial hemorrhage in photothrombotic occlusion of rabbit middle cerebral artery"J Cereb Blood Flow Metab. 20. 988-997 (2000)
• [文献書誌] Takamatsu H: "Change of local cerebral blood flow in photochemically-induced thrombotic occlusion model in rats"Eur J Pharmacol. 398. 375-379 (2000)
• [文献書誌] Zhao B.Q.: "Cerebral hemorrhage due to heparin limits its neuroprotective effects : studies in a rabbit model of photothrombotic middle cerebral artery occlusion"Brain Res. 902. 30-39 (2001)
• [文献書誌] Kawano K: "Thromboxane A2 synthase inhibitor enhanced antithrombotic efficaccy of GPIIb/IIIa recceptor antagonist without increasing bleeding"Eur J Pharmacol. 417. 217-222 (2001)
• [文献書誌] Zhao B.Q: "Combination of a Free Radical Scavenger and Heparin Reduces Cerebral Hemorrhage After Heparin Treatment in a Rabbit Middle Cerebral Artery Occlusion Model"Stroke. 32. 2157-2163 (2002)
• [文献書誌] Suzuki Y: "A novel guinea pig model with cyclic flow reductions following thrombotic cerebral ischemia"Brain Res Protocol. 10. 55-59 (2002)
• [文献書誌] Suzuki Y: "Cerebral hemorrhage produced by thrombolytic and anti-thrombotic agents : a review"Current Med Chim Immun Endocrine Metab Agents. 2. 273-278 (2002)