| 研究課題/領域番号 |
12672215
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
檜垣 和孝 岡山大学, 薬学部, 助教授 (60284080)
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| 研究分担者 |
大河原 賢一 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 助手 (30291470)
木村 聰城郎 岡山大学, 薬学部, 教授 (10025710)
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| キーワード | enteric nerve system / 消化管吸収 / oligopeptide transporter / 単純拡散 / 吸収促進 / cephalexin / アドレナリン作動性神経系 / epinephrine |
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| 研究概要 |
小腸には、中枢神経系とは独立したEnteric nerve system(ENS)が存在し、このENSが小腸の運動性や、水・電解質等の吸収を司っていることが知られている。現在、我々はENSの薬物吸収への影響について系統的な解析を進めているが、既に、アドレナリン作動性神経系の亢進により、受動拡散による薬物吸収の抑制が、コリン作動性神経系の亢進により、その促進が起こることを明らかにした。今回は、特殊輸送系を介した薬物吸収へのこれら神経系の影響を検討することを目的として、β-lactam系抗生物質などの輸送を担っていることの知られているoligopeptide transporter PEPT1に着目し、その典型的な基質のひとつであるcephalexin(CEX)の吸収に及ぼすENSの影響を検討した。非選択的なアドレナリン受容体作動薬であるepinephrineは、ラットin situ吸収実験およびヒト大腸癌由来細胞Caco-2を用いたin vitro透過実験において、CEXの吸収を促進させることが明らかとなった。このepinephrineの作用は、受容体を介するものであることがin situ吸収実験より、また上皮細胞への直接作用を含んだものであることが、Caco-2を用いた検討から示された。また、やはりPEPT1の典型的な基質のひとつであるglycylsarcosine(Gly-Sar)の共存が、epinephrineによるCEXの促進作用を消失させ、むしろGly-Sar共存下でのCEXの透過性を抑制する傾向を示した。この結果は、epinephrineがPEPT1活性を亢進させることによりCEXの吸収を増大させていること、また受動拡散による吸収を抑制していることを示している。同時に測定したphenol redの膜透過性およびtransepithelial electrical resistanceも、共にepinephrineが受動拡散による薬物吸収を抑制することを示唆していた。また、α_2-受容体選択的作動薬であるclonidineが、上記のepinephrineによる作用に極めて類似した効果を示したことから、epinephrineの作用がα_2受容体を介するものである可能性が示唆された。
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